Autoimmunprozess und Zerstörung der Betazellen

Ihr Immunsystem erkennt und bekämpft fremde Erreger wie Viren und Bakterien, lässt die Zellen des eigenen Körpers aber unangetastet. Diese Fähigkeit, zwischen Eigenem und Fremdem zu unterscheiden, heißt Selbsttoleranz. Eine Autoimmunerkrankung entsteht, wenn dieser Mechanismus versagt und das Immunsystem irrtümlich gesunde Zellen und Gewebe des Körpers angreift, was Entzündung und Zerstörung auslöst [1].

Autoimmunerkrankungen sind weltweit häufig; dazu zählen etwa die rheumatoide Arthritis (Angriff auf die Gelenke), die Hashimoto-Thyreoiditis und der Morbus Basedow (Schilddrüse), der Lupus, die multiple Sklerose und die Zöliakie. Typ-1-Diabetes ist eine Autoimmunerkrankung, bei der sich der Angriff gezielt gegen die Betazellen der Bauchspeicheldrüse richtet — jene Zellen, die Insulin bilden [1]. Wenn Sie einen Typ-1-Diabetes haben, ist Ihr Risiko deutlich erhöht, eine weitere Autoimmunerkrankung zu entwickeln, zum Beispiel eine chronische Thyreoiditis oder eine Zöliakie. Deshalb kann Ihre Ärztin oder Ihr Arzt Kontrollen auf diese Erkrankungen empfehlen [2].

Die Bauchspeicheldrüse enthält kleine Gruppen hormonbildender Zellen, die Langerhans-Inseln, und in jeder Insel liegen die Betazellen, die das Insulin bilden. Beim Typ-1-Diabetes dringen Zellen des Immunsystems in diese Inseln ein — ein Vorgang, der Insulitis heißt, also Entzündung der Inseln [3]. Die Immunzellen umgeben die Betazellen und zerstören sie nach und nach, während die anderen Zelltypen der Insel weitgehend unversehrt bleiben. Diese gezielte Zerstörung mindert allmählich Ihre Fähigkeit, Insulin zu bilden.

Die Zerstörung läuft auf mehreren Wegen zugleich ab. Zytotoxische T-Lymphozyten (CD8+, nach dem Merkmal auf ihrer Oberfläche) treten in direkten Kontakt mit einer Betazelle und setzen giftige Moleküle frei, die sie zum Absterben zwingen [4]. Parallel dazu werden während der Insulitis entzündliche Botenstoffe, die Zytokine, freigesetzt. Sie schaffen eine feindliche Umgebung, die die Betazellen unter Stress setzt. Betroffen sein können sogar Zellen, die keinen direkten Kontakt zu einer Immunzelle haben. Mit fortschreitender Zerstörung sinkt die Insulinproduktion, und wenn ein großer Teil der Betazellen verloren ist, steigt der Blutzucker und die Beschwerden treten auf.

Den Angriff führt das erworbene Immunsystem an. T-Helferzellen (CD4+) übernehmen die Koordination, lenken und verstärken die Immunantwort. Zytotoxische T-Lymphozyten (CD8+) sind die wichtigsten direkten Zerstörer der Betazellen [4]. Die Helferzellen des Immunsystems — dendritische Zellen und Makrophagen — nehmen Eiweiße aus den Betazellen auf und zeigen sie den T-Lymphozyten; sie sind damit antigenpräsentierende Zellen und aktivieren die T-Zellen. Neben dieser Rolle unterhalten Makrophagen außerdem die Entzündung in der Insel. Die B-Lymphozyten spielen bei der eigentlichen Zerstörung eine kleinere Rolle, beteiligen sich aber durch die Bildung von Autoantikörpern, die die Betazelle jedoch nicht zerstören.

Eine zentrale Rolle spielt außerdem das HLA-System (humane Leukozytenantigene), eine allgemeine Plattform, über die Eiweißbruchstücke den T-Lymphozyten gezeigt werden. Bestimmte Varianten der HLA-Gene präsentieren Eiweiße der Betazellen so, dass die Autoimmunität leichter ausgelöst wird [5]. Die Autoantikörper, die Ihre Ärztin oder Ihr Arzt misst, richten sich gegen vier Hauptziele in der Betazelle, wie die Abbildung unten zeigt:

• das Insulin (IAA);
• die Glutamatdecarboxylase (GAD65);
• das insulinomassoziierte Antigen 2 (IA-2);
• den Zinktransporter 8 (ZnT8) [3].

Diese Autoantikörper sind sehr nützliche Marker der Erkrankung, doch die eigentliche Zerstörung der Betazellen übernehmen die zytotoxischen T-Lymphozyten (CD8+), nicht die Autoantikörper.

Der Typ-1-Diabetes hat eine stille Phase ohne Beschwerden (präklinisch), die von einigen Monaten bis zu vielen Jahren dauern kann, bevor Zeichen auftreten. Diese Zeit ist in zwei präklinische Stadien unterteilt [6]. Stadium 1 bedeutet: zwei oder mehr Autoantikörper, normaler Blutzucker, keine Beschwerden. Stadium 2 bedeutet: Die Autoantikörper bleiben bestehen und der Blutzucker wird auffällig (Dysglykämie, also Werte über der Norm, aber unter der Diabetesschwelle), Beschwerden fehlen weiterhin. Stadium 3 ist der klinische Beginn mit hohem Blutzucker und den klassischen Zeichen wie starkem Durst, häufigem Wasserlassen, Gewichtsverlust und Müdigkeit. Der Autoimmunprozess beginnt meist früh im Leben.

Wie schnell er fortschreitet, ist von Mensch zu Mensch sehr verschieden — von wenigen Monaten bis zu über einem Jahrzehnt. Wichtig ist: Ab Stadium 1 liegt die Erkrankung bereits vor, auch wenn der Blutzucker normal ist und keine Beschwerden auftreten. Es ist die präsymptomatische Form der Erkrankung, nicht bloß ein Risiko [6]. Der Übergang in einen klinisch manifesten Typ-1-Diabetes ist langfristig sehr wahrscheinlich, doch der Abstand bis zum Anstieg des Blutzuckers kann Monate, Jahre oder sogar Jahrzehnte betragen. Diese Stadieneinteilung ist die Grundlage der Screeningprogramme in verschiedenen Ländern, etwa TrialNet und T1Detect in den Vereinigten Staaten oder Fr1da und GPPAD in Europa, die die Erkrankung erkennen wollen, bevor ein gefährlicher Notfall auftritt — die diabetische Ketoazidose. Wenn Sie eine oder einen Angehörigen ersten Grades mit Typ-1-Diabetes haben (Elternteil, Geschwister oder eigenes Kind), besprechen Sie die Testung auf Autoantikörper mit Ihrer Diabetologin oder Ihrem Diabetologen.

Typ-1-Diabetes entsteht aus einem Zusammenspiel von genetischer Veranlagung und Umweltfaktoren. Den stärksten genetischen Beitrag liefert die HLA-Region, in der bestimmte Genkombinationen das Risiko deutlich erhöhen, während andere schützen [5]. Die Gene allein reichen jedoch nicht. Die meisten Menschen mit Risikogenen entwickeln die Erkrankung nie. Bei eineiigen Zwillingen entwickelt der zweite Zwilling, wenn einer einen Typ-1-Diabetes hat, die Erkrankung nur in etwa der Hälfte der Fälle. Das zeigt, dass die Umwelt eine entscheidende Rolle spielt.

Die Hauptverdächtigen unter den Umweltfaktoren sind virale Infektionen, vor allem bestimmte Viren, die Betazellen befallen können [7]. Ein Weg, auf dem ein Virus den Angriff starten kann, ist die molekulare Mimikry — die Ähnlichkeit zwischen viralen Eiweißen und jenen der Betazellen [8]. Diskutiert wird außerdem die Rolle der Darmflora und der Ernährung in den ersten Lebensjahren [9]. Der genaue Auslöser lässt sich nicht bestimmen, und die Erkrankung wurde nicht durch etwas verursacht, das Sie oder Ihre Eltern getan haben. Es geht um niemandes Schuld, sondern um einen komplexen Prozess, den die Forschung noch untersucht.

Ja. Zum Zeitpunkt der Diagnose hat der Immunangriff bereits die meisten Betazellen zerstört, doch meist bleiben noch arbeitsfähige Zellen übrig. Diese Restfunktion beurteilt Ihre Ärztin oder Ihr Arzt über das C-Peptid, ein Molekül, das in gleicher Menge wie das Insulin freigesetzt wird [10]. Gerade weil einige Betazellen überleben, durchlaufen viele Menschen kurz nach Beginn der Insulintherapie eine vorübergehende Phase, die „Honeymoon-Phase“ genannt wird (partielle Remission) [11]. In dieser Zeit gewinnen die verbliebenen Betazellen einen Teil ihrer Funktion zurück, der Blutzucker lässt sich leicht einstellen, und der Bedarf an Insulin von außen sinkt stark.

Diese Phase ist vorübergehend, denn der Autoimmunprozess ist nicht wirklich zum Stillstand gekommen. In den folgenden Monaten und Jahren zerstört das Immunsystem die verbliebenen Betazellen weiter, und das C-Peptid sinkt. Am Ende steigt der Insulinbedarf wieder — die Remission endet. Selbst eine kleine erhaltene Restfunktion der Betazellen ist wertvoll: Sie geht mit einer besseren Blutzuckereinstellung, weniger gefährlichen Abstürzen und einem geringeren Risiko für Langzeitfolgen einher [12]. Deshalb ist der Schutz der Betazellen ein wichtiges Ziel der aktuellen Forschung.

Wie schnell Betazellen verloren gehen, ist sehr unterschiedlich; der wichtigste Faktor ist das Alter. Kleine Kinder haben meist den schnellsten Verlauf, mit aggressiverer Insulitis und rascherem Verlust der Betazellen. Erwachsene schreiten oft deutlich langsamer voran. Auch Zahl und Art der Autoantikörper zählen: Mehrere Autoantikörper sagen eher einen schnelleren Verlauf voraus. Nur ein einzelner Autoantikörper kann auf einen langsameren Verlauf hindeuten — mitunter verschwindet dieser Autoantikörper bei späteren Tests sogar wieder [6].

Auch der genetische Hintergrund und der Lebensabschnitt, in dem die Autoimmunität begann, beeinflussen das Tempo. Das deutlichste Beispiel für einen langsamen Verlauf ist der LADA (latenter Autoimmundiabetes im Erwachsenenalter), eine autoimmune Form mit langsamem Verlauf, die im Erwachsenenalter beginnt [13]. LADA wird anfangs häufig für einen Typ-2-Diabetes gehalten, führt aber schließlich zur Insulinabhängigkeit.

Der autoimmune Angriff ist bemerkenswert gezielt auf die Betazellen gerichtet. Die anderen hormonbildenden Zellen der Langerhans-Inseln — die Alphazellen, die Glukagon bilden, und die Deltazellen, die Somatostatin bilden — werden nicht zerstört und überleben in nahezu normaler Zahl [3]. Untersuchungen an Spenderbauchspeicheldrüsen haben dieses Muster des selektiven Verlusts unmittelbar gezeigt. Überleben bedeutet aber nicht normale Funktion. Zwar bleiben die Alphazellen erhalten, doch ihre Funktion gerät aus dem Takt, und die Glukagonfreisetzung wird vom Blutzucker nicht mehr richtig gesteuert [14].

Zu viel Glukagon zum falschen Zeitpunkt kann einen hohen Blutzucker verschlimmern. Eine unzureichende Glukagonantwort während einer Unterzuckerung nimmt ein wichtiges Sicherheitsnetz weg und erhöht das Risiko einer schweren Unterzuckerung, also eines Blutzuckerabfalls, bei dem Sie fremde Hilfe brauchen. Diese Störung entsteht vor allem durch den Wegfall der normalen Signale aus den benachbarten Betazellen — nicht durch eine direkte Zerstörung der Alphazellen durch das Immunsystem.

Noch nicht, außerhalb klinischer Studien. Forscherinnen und Forscher versuchen seit Jahrzehnten, über den bloßen Ersatz des Insulins durch Spritzen oder Pumpe hinauszukommen. Ihr Ziel ist eine Behandlung, die den Verlauf verändert, also den autoimmunen Angriff verlangsamt oder sogar stoppt. Das Referenzbeispiel ist Teplizumab, ein monoklonaler Anti-CD3-Antikörper — ein im Labor hergestelltes Eiweiß, das an ein Merkmal auf der Oberfläche der T-Lymphozyten bindet — und bisher die einzige derartige Behandlung, die in den Vereinigten Staaten für den Typ-1-Diabetes zugelassen ist [15]. Es wirkt, indem es die autoreaktiven T-Lymphozyten beruhigt, die die Betazellen angreifen. Bei Menschen im Stadium 2 kann es den Beginn der klinischen Erkrankung (Stadium 3) um etwa zwei Jahre hinauszögern. Der Zugang dazu ist jedoch von Land zu Land sehr unterschiedlich.

Wichtig zu verstehen: Diese Behandlung verzögert die Erkrankung, stoppt sie aber nicht und heilt sie nicht, und nicht alle Menschen sprechen darauf an. Eine stärkere Unterdrückung des Immunsystems (Immunsuppression) bringt ernste Risiken mit sich, etwa Infektionen. Eine heilende Behandlung gibt es noch nicht, weil wir das Immunsystem bislang weder umerziehen können, die Betazellen zu tolerieren, noch die verlorene Masse an Betazellen wiederherstellen können. Aktuelle Forschungsrichtungen sind Kombinationen von Immuntherapien, Ansätze zur Toleranzinduktion und der Ersatz der Betazellen durch insulinbildende Zellen aus Stammzellen [16]. Viele dieser Linien befinden sich in fortgeschrittenen klinischen Studien.

Eine Transplantation von Inseln oder der Bauchspeicheldrüse kann die Insulinproduktion wiederherstellen. Doch die übertragenen Betazellen sehen sich bei einem Menschen mit Typ-1-Diabetes zwei verschiedenen Bedrohungen durch das Immunsystem gegenüber. Die erste ist die Abstoßung des Transplantats: Das Immunsystem der Empfängerin oder des Empfängers greift das Spendergewebe an, einfach weil es genetisch fremd ist. Die zweite Bedrohung, typisch für eine Autoimmunerkrankung, ist der autoimmune Rückfall, also das Wiederaufflammen der ursprünglichen Erkrankung. Dieselbe gegen die eigenen Betazellen gerichtete Immunantwort greift nun die neuen Zellen an — gerade weil es Betazellen sind [17].

Der Hauptgrund für die Rückkehr der Erkrankung ist das immunologische Gedächtnis. Die autoreaktiven T-Lymphozyten, die während der ursprünglichen Erkrankung entstanden sind, bleiben Jahre oder sogar Jahrzehnte in einem ruhenden Zustand bestehen. Sie werden wieder aktiv, sobald erneut Antigene aus Betazellen auftauchen [17]. Die übliche Behandlung gegen die Abstoßung ist vor allem darauf ausgelegt, die Immunreaktion gegen das fremde Gewebe (Alloimmunität) zu kontrollieren, und unterdrückt diese bereits geschulten Gedächtniszellen nicht zuverlässig. Diese doppelte Bedrohung — Alloimmunität und Autoimmunität — ist der Hauptgrund, warum Inseltransplantate mit der Zeit versagen. Sie erklärt auch, warum der bloße Ersatz der Betazellen keine dauerhaft heilende Behandlung ist.