Diabetes mellitus vom LADA-Typ

Ja. Auch wenn der Typ-1-Diabetes lange als „Kinderkrankheit“ galt, zeigen die heutigen Belege eindeutig, dass Erwachsene jeden Alters einen klassischen Typ-1-Diabetes entwickeln können. Alle Diabetesformen, die durch die autoimmune Zerstörung der Betazellen entstehen, gehören unabhängig vom Alter beim Beginn zum Typ-1-Diabetes. Das Immunsystem erkennt die Betazellen der Bauchspeicheldrüse fälschlich als fremd und zerstört sie nach und nach, bis ein vollständiger Insulinmangel besteht. Dieser Autoimmunprozess kann mit 15, mit 45 oder sogar mit über 70 Jahren ausgelöst werden, und die inselbezogenen Autoantikörper (GAD65, IAA, IA-2, ZnT8) können in jedem Lebensalter auftreten [1].

Was sich mit dem Alter ändert, ist nicht das Wesen der Erkrankung, sondern ihr Erscheinungsbild. Ein Typ-1-Diabetes mit Beginn im Erwachsenenalter schreitet in der Regel langsamer voran als die klassische Form bei Kindern. Bei Erwachsenen können sich vermehrtes Wasserlassen, starker Durst, ungewollte Gewichtsabnahme und Erschöpfung über Wochen oder Monate ansammeln, und eine Ketoazidose bei der Diagnose ist seltener. Die häufigste Diabetesform bei Erwachsenen ist der Typ-2-Diabetes. Deshalb kann zunächst die Diagnose eines Typ-2-Diabetes gestellt werden. Später kann die Diagnose je nach Verlauf und Ansprechen auf die Behandlung zu einem Typ-1-Diabetes umformuliert werden. Ein bei Erwachsenen auftretender Diabetes ist nicht zwangsläufig ein Typ-2-Diabetes, selbst bei bestehender Adipositas nicht [2].

LADA (latenter Autoimmundiabetes im Erwachsenenalter) ist eine langsam fortschreitende Form des autoimmunen Diabetes und gilt aus diesem Grund als Unterform des Typ-1-Diabetes. LADA tritt im Allgemeinen nach dem 30. Lebensjahr auf, und es ist mindestens ein inselbezogener Autoantikörper vorhanden, am häufigsten Anti-GAD65. In den ersten 6 Monaten nach der Diagnose ist Insulin nicht zwingend erforderlich [3].

Die inoffizielle Bezeichnung „Typ-1,5-Diabetes“ spiegelt den scheinbaren Mischcharakter wider, mit Merkmalen sowohl des Typ 1 als auch des Typ 2. So ähnelt LADA dem Typ-1-Diabetes durch die autoimmune Zerstörung der Betazellen und durch das unvermeidliche Fortschreiten zur Insulinabhängigkeit (im Lauf von Jahren). Er ähnelt aber auch dem Typ-2-Diabetes, weil er im Erwachsenenalter beginnt, oft bei Menschen mit Übergewicht oder mit Zeichen einer Insulinresistenz. Zudem spricht er anfangs auf Maßnahmen der Lebensweise und auf orale Antidiabetika an. Betroffene erleben in der Regel eine „Honeymoon-Phase“, in der die verbliebene Funktion der Betazellen eine gute Insulinabgabe bewahrt. Dieses Fenster schließt sich jedoch irgendwann. Es ist sehr wichtig, dieses Zwischenbild zu erkennen. LADA wie einen gewöhnlichen Typ-2-Diabetes zu behandeln, besonders mit Sulfonylharnstoffen, kann die Erschöpfung der Betazellen beschleunigen. Zugleich kann es den rechtzeitigen Beginn einer Insulinbehandlung verzögern, wie die Abbildung unten zeigt [4].

Das klassische epidemiologische Bild des Typ-1-Diabetes zeigt einen Gipfel der Neuerkrankungen in Kindheit und Jugend, um das 10. bis 14. Lebensjahr. Betrachtet man jedoch die gesamte Dauer des Erwachsenenlebens, ist die absolute Zahl der im Erwachsenenalter neu gestellten Diagnosen größer als im Kindesalter. Die Erklärung ist einfach: Das Erwachsenenleben umfasst weit mehr Jahrzehnte. Die Häufigkeit bleibt über das Erwachsenenleben verhältnismäßig gleich, und manche Register beschreiben sogar einen zweiten, kleineren Gipfel in höherem Alter [5].

LADA findet sich eigens bei Erwachsenen mittleren Alters. Die meisten Menschen mit LADA erhalten die Diagnose zwischen 30 und 60 Jahren. Der Gipfel liegt im vierten und fünften Lebensjahrzehnt, also um das 40. und 50. Lebensjahr. Ein bedeutender Teil der Erwachsenen, die zunächst als Typ-2-Diabetes eingeordnet wurden, wird als LADA neu eingestuft, sobald die Autoantikörper planmäßig bestimmt werden und positiv ausfallen. Es gibt kein oberes Alter, jenseits dessen ein autoimmuner Diabetes „nicht mehr auftritt“. Auch bei einem Menschen über 70 Jahren verdient ein neu aufgetretener Diabetes eine Abklärung, die nicht selbstläufig einen Typ-2-Diabetes annimmt [4].

Die Unterscheidung zwischen LADA und Typ-2-Diabetes ist eine der wichtigsten klinischen Entscheidungen beim Diabetes Erwachsener. Beide Formen können anfangs ähnlich aussehen: ein hoher Blutzucker mit Beginn im Erwachsenenalter, ohne Neigung zu einer Ketoazidose von selbst. Klinische Hinweise, die den Verdacht auf LADA wecken, sind:

• ein verhältnismäßig junges Alter innerhalb des Erwachsenenalters;
• ein normaler oder leicht erhöhter Body-Mass-Index;
• ein schlanker Körperbau ohne Merkmale eines metabolischen Syndroms — bauchbetonte Adipositas, Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörung mit erhöhten Triglyzeriden und niedrigem HDL, Fettleber;
• eigene Vorgeschichte mit Autoimmunerkrankungen — Hashimoto-Thyreoiditis, Morbus Basedow, Vitiligo, Zöliakie, perniziöse Anämie, Morbus Addison;
• gegebenenfalls Typ-1-Diabetes in der Familie (nicht Typ-2-Diabetes).

Eine ungewollte Gewichtsabnahme, eine rasche Verschlechterung der Beschwerden oder das Auftreten einer Ketoazidose bei jemandem, der zunächst als Typ-2-Diabetes eingeordnet wurde, sind weitere Warnzeichen [3]. Diese Zeichen verlangen eine erneute Überprüfung der Diagnose, nicht die Fortführung der oralen Behandlung wie bei einem Typ-2-Diabetes. Wenn Erbrechen, schwere Atmung oder Schläfrigkeit auftreten, fahren Sie sofort in die Notaufnahme.

Zu den Laboruntersuchungen gehört die Bestimmung der inselbezogenen Autoantikörper, insbesondere Anti-GAD65, der als häufigster und empfindlichster Marker bei LADA gilt. Ein positives Ergebnis, selbst bei niedrigem Titer, zeigt einen aktiven Autoimmunprozess an und begründet die Diagnose eines Diabetes vom LADA-Typ. Die eigene Insulinreserve lässt sich am besten über das C-Peptid im Nüchternzustand und gegebenenfalls nach Stimulation beurteilen. Bei LADA fallen die C-Peptid-Werte von Jahr zu Jahr weiter ab. Klinisch entwickeln Menschen mit LADA schneller einen erheblichen Insulinbedarf als Menschen mit Typ-2-Diabetes. Das Ansprechen auf orale Antidiabetika, besonders auf Sulfonylharnstoffe, wird immer schwächer, je weiter sich die Betazellen erschöpfen. Bei LADA wird der frühe Beginn einer Insulinbehandlung empfohlen (zunächst nur mit Basalinsulin) [6].

Wenn ein Erwachsener einen hohen Blutzucker zeigt, der nicht nach einem Typ-2-Diabetes aussieht, sollten die standardisierten inselbezogenen Autoantikörper bestimmt werden (GAD65/GADA, IAA, IA-2A und ZnT8A). Es gibt auch einen fünften, älteren Marker: die Antikörper gegen Inselzellen (ICA), nachgewiesen mit indirekter Immunfluoreszenz. Der Test ist noch verfügbar, wird aber nicht mehr empfohlen, weil er weniger spezifisch und zwischen Laboren schwer zu vereinheitlichen ist [1]. Praktisch gesehen ist GAD65 bei Erwachsenen der Test der ersten Wahl.

Er ist der empfindlichste Einzelmarker für einen autoimmunen Diabetes mit Beginn im Erwachsenenalter. Zudem bleibt er viele Jahre nach der Diagnose nachweisbar und ist bei LADA häufig der einzige positive Autoantikörper. IA-2A ist eher kennzeichnend für den Typ-1-Diabetes im Kindesalter; tritt er bei Erwachsenen auf, weist er auf eine aggressivere Erkrankung hin. ZnT8A ist als Schiedsrichter nützlich, wenn GAD65 negativ ist, der klinische Verdacht aber bestehen bleibt; er kann einen bedeutenden Teil der Fälle neu einordnen. IAA (Antikörper gegen Insulin) ist besonders bei kleinen Kindern aussagekräftig und muss vor dem Beginn einer Insulinbehandlung von außen gemessen werden, sonst lässt er sich nicht von den durch die Behandlung ausgelösten Antikörpern unterscheiden. Eine sinnvolle Reihenfolge ist, mit GAD65 zu beginnen und bei negativem Ergebnis IA-2A und ZnT8A zu ergänzen. Ein einzelner Autoantikörper in niedrigem Titer spricht oft für einen milderen Autoimmunprozess. Mehrere positive Autoantikörper zeigen einen aggressiveren Angriff und ein rascheres Fortschreiten zur Insulinabhängigkeit an [4].

Der autoimmune Diabetes mit Beginn im Erwachsenenalter als Typ-2-Diabetes einzuordnen, gehört zu den häufigsten diagnostischen Fallen. Dieser Fehler entsteht vor allem, weil das klinische Bild bei Erwachsenen untypisch ist. Bei Kindern beginnt der Typ-1-Diabetes oft mit deutlich erhöhtem Blutzucker und einer Ketoazidose. Erwachsene mit einem autoimmunen Diabetes vom LADA-Typ haben dagegen in der Regel einen langsamen Beginn, mit milden Beschwerden und anfangs erhaltener Insulinabgabe. Zweitens gibt es erhebliche Überschneidungen im Erscheinungsbild mit dem Typ-2-Diabetes: Die Betroffenen haben oft Übergewicht oder Adipositas, bewegen sich wenig oder zeigen Merkmale eines metabolischen Syndroms. Adipositas schließt einen autoimmunen Diabetes nicht aus, lenkt in der täglichen Praxis aber stark auf die Diagnose eines Typ-2-Diabetes [2].

Die zweite Gruppe von Gründen hängt mit der Organisation des Gesundheitswesens zusammen. Die Bestimmung der Autoantikörper gehört nicht zur üblichen Abklärung neu diagnostizierter Erwachsener mit Diabetes. Die Gründe sind die Kosten, der erschwerte Zugang zur Bestimmung oder der Umstand, dass die Leitlinien diese Untersuchung geschichtlich auf junge Menschen beschränkt haben. Das hält eine Verzerrung nach Alter aufrecht, nach der Typ-1-Diabetes zum Kind und Typ-2-Diabetes zum Erwachsenen gehört (fälschlich). Eine weitere Falle ist das gute anfängliche Ansprechen auf orale Antidiabetika, getragen von der bei LADA noch vorhandenen Restfunktion der Betazellen. Metformin und Sulfonylharnstoffe können über Monate oder Jahre eine scheinbar zufriedenstellende Einstellung erreichen und der behandelnden Person eine scheinbar einfache und günstige Lösung bieten [4].

Die Antwort auf die Frage, wie schnell beim Diabetes vom LADA-Typ eine Insulinbehandlung nötig ist, hängt vom verfolgten Ziel ab. Um die Blutzuckerziele zu erreichen, ist die Zeit bis zum Insulinbedarf sehr unterschiedlich, liegt aber im Allgemeinen zwischen 1 und 5 Jahren. Wie schnell Insulin nötig wird, um die Werte im Zielbereich zu halten, bestimmt die Geschwindigkeit, mit der der Autoimmunprozess die Masse der Betazellen erschöpft. In der Regel gibt es in den ersten Jahren nach der Diagnose einen verhältnismäßig raschen Abfall, gefolgt von einer langsameren und stabileren Phase [3].

Wenn das Ziel der Erhalt der Betazellen wird, damit der langfristige Nutzen möglichst groß ausfällt, sollte Insulin sofort begonnen werden, in Form von Basalinsulin. Sind die C-Peptid-Werte sehr niedrig (unter 0,3 nmol/L), ist ein Insulinschema mit mehreren Dosen nötig, wie beim klassischen Typ-1-Diabetes. Der Einsatz moderner Technik (Glukosesensoren, Insulinpumpen) bringt ähnliche Vorteile wie beim klassischen Typ-1-Diabetes [6].

In der frühen Phase des autoimmunen Diabetes mit Beginn im Erwachsenenalter (LADA) ist die eigene Insulinabgabe teilweise erhalten. Orale Antidiabetika können die Blutzuckerwerte dann vorübergehend verbessern — daher auch die Verwechslung mit dem Typ-2-Diabetes. Dieses Ansprechen ist jedoch geliehene Zeit, die Sie mit sehr hohen Zinsen zurückzahlen. Die autoimmune Zerstörung geht weiter (sogar beschleunigt), und je weiter die verbliebene Insulinabgabe abnimmt, desto mehr verschwindet der scheinbare Nutzen der oralen Behandlung. Die Wahl der Behandlung muss sich nicht am anfänglichen Blutzuckerverlauf ausrichten, sondern am autoimmunen Wesen der Erkrankung und gegebenenfalls an der Restfunktion der Betazellen, die üblicherweise über das C-Peptid geschätzt wird [3].

Sulfonylharnstoffe sollten gemieden werden, denn sie zwingen bereits belastete Betazellen, mehr Insulin abzugeben. Sie erzeugen damit mehr „Lärm“, den das Immunsystem leichter „hört“. Man geht davon aus, dass Sulfonylharnstoffe die Erschöpfung der Betazellen beschleunigen und die Zeit bis zur Insulinabhängigkeit verkürzen. Insulin sollte bereits bei der Diagnose begonnen werden. Spätestens beginnen Sie damit, sobald die oralen Mittel die Ziele nicht mehr halten. Die Zeichen dafür sind ein steigender HbA1c trotz aller Bemühungen, ein sinkendes C-Peptid, eine ungewollte Gewichtsabnahme oder die Ansammlung von Ketonen [4].

Der Typ-1-Diabetes mit Beginn im Erwachsenenalter, LADA eingeschlossen, hat dasselbe grundlegende Risikomuster wie der Typ-1-Diabetes mit Beginn im Jugendalter. Bei der LADA-Form schreitet der Autoimmunprozess in der Regel langsamer voran, und die Restfunktion der Betazellen bleibt länger erhalten. Die Folge ist eine bessere Blutzuckereinstellung, vor allem in den ersten 5 Jahren. Schwere Unterzuckerungen sind deutlich seltener als beim Typ-1-Diabetes mit Beginn im Kindesalter. Erwachsene mit Typ-1-Diabetes haben allerdings ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Ereignisse und für die Sterblichkeit aus allen Ursachen gegenüber der Allgemeinbevölkerung. Dieses Risiko könnte künftig durch moderne Technik zur Insulinabgabe gemildert werden, also durch intelligente Pumpen mit Closed-Loop-Funktion [7].

Wird LADA falsch erkannt und unpassend wie ein Typ-2-Diabetes behandelt, typischerweise mit Sulfonylharnstoffen und ohne Insulin, kann der Verlauf weit schwerer sein. Der wichtigste Faktor für die Aussichten bleibt die Güte der Blutzuckereinstellung, ausgedrückt über die Zeit im Zielbereich, den Schwankungskoeffizienten und den Langzeitblutzuckerwert. Die richtige und frühe Einordnung verändert die Ergebnisse, denn sie erlaubt den rechtzeitigen Beginn mit Insulin und vermeidet Behandlungen, die für die Betazellen schädlich sind. Systeme zur kontinuierlichen Glukosemessung und Systeme zur selbsttätigen Insulinabgabe (AID) verbessern die Stoffwechseleinstellung und die Lebensqualität erheblich. Sie werden heute schon vom Beginn der Insulinbehandlung an empfohlen. Der Typ-1-Diabetes mit Beginn im Erwachsenenalter ist eine ernste Erkrankung. Die langfristigen Aussichten können sich jedoch denen der Allgemeinbevölkerung annähern. Dafür brauchen Sie eine richtige und frühe Diagnose, eine bereits bei der Diagnose begonnene Insulinbehandlung, eine moderne Überwachung und eine entschlossene Behandlung der Herz-Kreislauf-Risikofaktoren.