📘 Diabetes mellitus tipo LADA

Sim. Embora o diabetes tipo 1 tenha sido durante muito tempo considerado uma «doença da infância», as evidências atuais mostram sem equívoco que adultos de qualquer idade podem desenvolver DT1 clássico. Todas as formas de diabetes que surgem por destruição autoimune das células β, independentemente da idade de início, estão incluídas na categoria DT1. O sistema imunitário identifica erradamente as células beta pancreáticas como corpos estranhos e destrói-as progressivamente, levando a um défice absoluto de insulina. Este processo autoimune pode ser desencadeado aos 15, 45 ou mesmo após os 70 anos, e os autoanticorpos anti-ilhota (GAD65, IAA, IA-2, ZnT8) podem aparecer ao longo de toda a faixa etária [1].

O que muda com a idade não é a natureza da doença, mas a sua apresentação. O DT1 com início no adulto evolui em regra geral mais lentamente do que a forma pediátrica clássica. No adulto, a poliúria, a polidipsia, a perda de peso involuntária e a fatigabilidade (cansaço) podem acumular-se ao longo de semanas ou meses, e a cetoacidose ao diagnóstico é mais rara. A principal forma de diabetes no adulto é o DT2, motivo pelo qual é possível que inicialmente seja feito o diagnóstico de DT2 e posteriormente seja reformulado como DT1, em função da evolução e da resposta ao tratamento. O diabetes que aparece num adulto não é necessariamente DT2, nem mesmo na presença de obesidade [2].

O LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) é uma forma lentamente progressiva de diabetes autoimune, considerada por esta razão uma subforma de DT1. O LADA aparece em geral após os 30 anos, apresenta pelo menos um autoanticorpo anti-ilhota (mais frequentemente anti-GAD65), e a insulina não é absolutamente necessária nos primeiros 6 meses após o diagnóstico [3].

O rótulo não oficial de «diabetes tipo 1,5» reflete a sua natureza aparentemente híbrida, com características tanto de tipo 1 como de tipo 2. Assim, o LADA assemelha-se ao DT1 pela destruição autoimune das células β e pela progressão inevitável para a dependência da insulina (em anos), mas também se assemelha ao DT2 pelo início no adulto, frequentemente em pessoas com excesso de peso ou com características de insulinorresistência, e responde inicialmente às medidas de estilo de vida e aos antidiabéticos orais. Os doentes experimentam em regra geral um período de «lua de mel» no qual a função residual das células β mantém uma boa secreção de insulina, mas esta janela fecha-se a um dado momento. O reconhecimento deste fenótipo intermédio é muito importante, porque tratar o LADA como um DT2 comum, especialmente com sulfonilureias, pode acelerar o esgotamento das células β e atrasar a introdução em tempo útil do tratamento com insulina [4].

O quadro epidemiológico clássico do DT1 mostra um pico de incidência na infância e na adolescência, em torno dos 10–14 anos. Considerando, no entanto, toda a duração da vida adulta, o número absoluto de novos casos diagnosticados na idade adulta é maior comparado com a faixa pediátrica, simplesmente porque a vida adulta abrange muito mais décadas. A incidência mantém-se relativamente constante ao longo da vida adulta, e alguns registos descrevem mesmo um novo pico, mais pequeno, em idades mais avançadas [5].

O LADA encontra-se especificamente no adulto de meia-idade. A maioria das pessoas com LADA é diagnosticada entre os 30 e os 60 anos, com um pico nas décadas quarta e quinta da vida, ou seja, em torno dos 40 e dos 50 anos. Uma parte significativa dos adultos inicialmente rotulados como DT2 é reclassificada como LADA quando os autoanticorpos são testados sistematicamente e dão positivo. Não existe uma idade superior a partir da qual o diabetes autoimune «já não surge». Mesmo que alguém tenha mais de 70 anos, um início de diabetes merece um processo diagnóstico que não pressuponha automaticamente DT2 [4].

A distinção entre o LADA e o DT2 é uma das decisões clínicas mais importantes na diabetes do adulto, porque as duas formas de diabetes podem ter um aspeto inicial semelhante, com hiperglicemia de início no adulto, sem tendência espontânea para a cetoacidose. As pistas clínicas que fazem suspeitar LADA são a idade relativamente jovem dentro do espectro do adulto, índice de massa corporal normal ou ligeiramente elevado, fenótipo magro sem características de síndrome metabólica (obesidade central, hipertensão, dislipidemia com triglicéridos elevados e HDL baixo, esteatose hepática), antecedentes pessoais de doenças autoimunes (tiroidite de Hashimoto, Graves, vitiligo, doença celíaca, anemia perniciosa, doença de Addison) e eventualmente antecedentes familiares de DT1 (não de DT2). A perda de peso involuntária, a deterioração sintomática rápida ou o aparecimento de cetoacidose em alguém inicialmente considerado com DT2 são sinais de alarme adicionais [3].

As investigações laboratoriais implicam a medição dos autoanticorpos anti-ilhota, em especial anti-GAD65, considerado o marcador mais prevalente e mais sensível no LADA. Um resultado positivo, mesmo com um título modesto, indica um processo autoimune ativo e estabelece o diagnóstico de diabetes tipo LADA. A reserva endógena de insulina avalia-se melhor pelo péptido C basal e eventualmente estimulado. No LADA, os valores do péptido C diminuem progressivamente de ano para ano. Clinicamente, os doentes com LADA evoluem mais rapidamente para uma necessidade significativa de insulina do que os com DT2, e a resposta aos antidiabéticos orais (em especial às sulfonilureias) torna-se cada vez mais fraca à medida que as células beta pancreáticas se esgotam. No LADA recomenda-se o início precoce do tratamento com insulina (inicialmente apenas basal) [6].

Quando um adulto apresenta hiperglicemia que não se assemelha a DT2, é bom dosear os autoanticorpos anti-ilhota padronizados (GAD65/GADA, IAA, IA-2A e ZnT8A). Um quinto marcador, mais antigo, os anticorpos anti-células das ilhotas (ICA), detetados por imunofluorescência indireta, ainda está disponível, mas já não se recomenda, sendo menos específico e difícil de padronizar entre laboratórios [1].

Em termos práticos, o GAD65 é o teste de primeira linha no adulto porque é o marcador individual mais sensível para o diabetes autoimune com início no adulto, persiste durante muitos anos após o diagnóstico e é frequentemente o único autoanticorpo positivo no LADA. O IA-2A é mais característico do DT1 pediátrico, e quando aparece no adulto indica uma doença mais agressiva. O ZnT8A é útil como árbitro quando o GAD65 é negativo mas a suspeita clínica persiste, podendo reclassificar um subconjunto importante de casos. O IAA (anticorpos anti-insulina) é informativo especialmente em crianças pequenas e deve ser medido antes do início da insulina exógena, caso contrário não pode ser diferenciado dos anticorpos induzidos pelo tratamento. Uma sequência razoável é começar com o GAD65, e se for negativo adicionar o IA-2A e o ZnT8A. Um único autoanticorpo em título baixo indica frequentemente um processo autoimune mais ligeiro, enquanto vários autoanticorpos positivos sinalizam um ataque autoimune mais agressivo e uma evolução mais rápida para a insulinodependência [4].

A classificação errada do diabetes autoimune com início no adulto como DT2 é uma das armadilhas diagnósticas mais frequentes. Este erro surge em primeiro lugar porque a apresentação clínica no adulto é atípica. Ao contrário das crianças, nas quais o DT1 começa frequentemente com hiperglicemia importante e cetoacidose, os adultos com diabetes autoimune de forma LADA têm em regra geral um início lento, com sintomas leves e secreção de insulina inicialmente preservada. Em segundo lugar, existe uma sobreposição fenotípica substancial com o DT2, sendo os doentes frequentemente com excesso de peso ou obesos, sedentários, ou apresentando elementos de síndrome metabólica. A obesidade não exclui o diabetes autoimune, no entanto, na prática corrente orienta fortemente o médico para um diagnóstico de DT2 [2].

O segundo grupo de motivos prende-se com a organização do sistema de saúde. O teste dos autoanticorpos não faz parte da avaliação de rotina dos adultos recém-diagnosticados com diabetes, por motivos de custo, falta de acesso fácil ao teste ou porque as orientações restringiram historicamente este teste aos doentes jovens. Este facto perpetua um viés de idade, em que o DT1 está na criança e o DT2 está no adulto (erradamente). Outra armadilha é a boa resposta inicial aos antidiabéticos orais, sustentada pela função β-celular residual ainda presente no LADA. A metformina e as sulfonilureias podem realizar um controlo aparentemente satisfatório durante meses ou anos, oferecendo ao clínico uma solução aparentemente fácil e barata [4].

A resposta à pergunta sobre a rapidez com que é necessário tratamento com insulina no diabetes tipo LADA depende do objetivo prosseguido. Para atingir o controlo glicémico, o intervalo de tempo até à necessidade de insulina é muito variável, mas em geral no intervalo de 1 a 5 anos. O ritmo de progressão para a necessidade de insulina para manter as glicemias no alvo é determinado pela velocidade com que o processo autoimune esgota a massa de células beta pancreáticas. Em geral, existe uma diminuição relativamente rápida nos primeiros anos após o diagnóstico, seguida de uma fase mais lenta e mais estável [3].

Se o objetivo passa a ser a preservação das células beta pancreáticas, de modo a obter o maior benefício possível a longo prazo, a insulina deveria ser iniciada de imediato, sob a forma de insulina basal. Se o péptido C tem valores muito baixos (abaixo de 0,3 nmol/L), impõe-se a utilização de um esquema insulínico em várias doses, como no DT1 clássico. A utilização das tecnologias modernas (sensores de glicemia, bombas de insulina) traz benefícios semelhantes aos do DT1 clássico [6].

Na fase incipiente do diabetes autoimune com início no adulto (LADA), em que a secreção endógena de insulina está parcialmente preservada, os antidiabéticos orais podem melhorar transitoriamente o controlo glicémico, motivo pelo qual existe também a confusão com o DT2. Esta resposta é, no entanto, tempo emprestado, pago com um juro muito elevado. A destruição autoimune continua (mesmo acelerada), e à medida que a secreção residual de insulina diminui, o benefício aparente da terapia oral começa a desaparecer. A escolha do tratamento deve ser orientada não pela resposta glicémica inicial, mas pela natureza autoimune da doença e eventualmente pela função β-celular residual, tipicamente estimada pelo péptido C [3].

As sulfonilureias devem ser evitadas porque obrigam células beta pancreáticas já em stress a secretar mais insulina, produzindo mais «ruído», o que faz com que o sistema imunitário as «oiça» mais facilmente. Considera-se que as sulfonilureias aceleram o esgotamento das células β e encurtam o tempo até à insulinodependência. A insulina deveria ser iniciada logo no diagnóstico, mas o mais tardar no momento em que os agentes orais já não mantêm os alvos, em que a HbA1c sobe apesar dos esforços, em que o péptido C diminui, em que aparecem perda de peso involuntária ou acumulação de corpos cetónicos [4].

O DT1 com início na idade adulta, incluindo o LADA, tem o mesmo padrão fundamental de risco que o DT1 com início juvenil. Na forma LADA, o processo autoimune evolui em regra geral mais lentamente e a função β-celular residual conserva-se durante mais tempo, o que tem como consequência um melhor controlo glicémico, sobretudo nos primeiros 5 anos. Os episódios de hipoglicemia grave são claramente mais raros em comparação com o DT1 com início na criança. Os adultos com DT1 têm, no entanto, um risco aumentado de eventos cardiovasculares e de mortalidade por todas as causas em comparação com a população geral, que poderia ser melhorado no futuro através da utilização das tecnologias modernas de administração de insulina (bombas inteligentes, capazes de circuito fechado) [7].

Quando o LADA é diagnosticado erradamente e tratado de forma inadequada como DT2, tipicamente com sulfonilureias, sem insulina, a trajetória pode ser muito mais grave. O determinante dominante do prognóstico continua a ser a qualidade do controlo glicémico expressa pelo tempo no alvo, pelo coeficiente de variação e pela hemoglobina glicada. A classificação correta e precoce muda os resultados, permitindo o início oportuno da insulina, evitando esquemas tóxicos para as células beta. Os sistemas de monitorização contínua da glicemia e os de administração automática de insulina (AID) melhoram substancialmente o controlo metabólico e a qualidade de vida e são agora recomendados logo desde o início da insulinoterapia. O DT1 com início no adulto é uma afeção séria, mas com um diagnóstico correto e precoce, insulinoterapia iniciada logo no diagnóstico, monitorização moderna e controlo agressivo dos fatores de risco cardiovascular, o prognóstico a longo prazo pode aproximar-se do da população geral [8].