📘 Estágios evolutivos do diabetes tipo 1

O diabetes mellitus tipo 1 não aparece de forma brusca, mas atravessa vários estágios antes de os sintomas se tornarem visíveis. O estágio de pessoa em risco precede de longe o aparecimento dos sinais clínicos e caracteriza-se por predisposição genética, exposição a alguns fatores ambientais e eventualmente a presença de um único autoanticorpo pancreático. O estágio 1 é definido pela presença de dois ou mais autoanticorpos pancreáticos, mas a glicemia permanece normal e não há sintomas. O estágio 2 implica a mesma presença de dois ou mais autoanticorpos, mas associada a valores de glicemia elevados acima do normal, na zona do pré-diabetes, e os sintomas estão ausentes [1].

O estágio 3 corresponde ao momento do diagnóstico clássico do DM1, quando a hiperglicemia é evidente e aparecem os sintomas típicos: sede intensa, micções frequentes e perda de peso involuntária. Neste estágio, a hiperglicemia marcada impõe o início obrigatório do tratamento com insulina. Algumas organizações descrevem também um quarto estágio, que representaria a doença estabilizada após um eventual período de remissão [2]. O ritmo de progressão de um estágio para outro varia significativamente, sendo mais rápido nas crianças e mais lento nos adultos, pois a destruição das células beta pancreáticas não ocorre no mesmo ritmo em todas as pessoas [3].

O rastreio autoimune para o DM1 consiste em testar o sangue para identificar os autoanticorpos pancreáticos, que são marcadores de um processo autoimune dirigido contra as células beta. Os quatro autoanticorpos chave que se determinam são os autoanticorpos anti-insulina (IA), os autoanticorpos anti-glutamato descarboxilase (GAD), os autoanticorpos anti-tirosina fosfatase (IA-2) e os autoanticorpos contra o transportador 8 de zinco (ZnT8). A presença destes autoanticorpos indica que o sistema imunitário já está a atacar as células beta, mesmo que a glicemia ainda seja normal [1].

Este tipo de rastreio é útil porque pode identificar o DM1 anos antes do aparecimento dos sintomas, naquilo a que se chama estágio pré-sintomático. A deteção precoce oferece-te várias vantagens: tempo para aprenderes sobre a doença, receberes educação sobre os sintomas, evitares a cetoacidose diabética no início hiperglicémico e poderes aceder a alguns tratamentos ou estudos clínicos que tentam atrasar o início clínico [4]. Um teste positivo para um autoanticorpo deve ser confirmado por um segundo teste no prazo máximo de três meses, pois uma proporção significativa pode tornar-se negativa num teste posterior [4].

O rastreio autoimune para o DM1 deve ser oferecido em primeiro lugar às pessoas com história familiar de DM1, em particular aos parentes em primeiro grau (pais, irmãos, filhos) de um paciente com DM1. O rastreio também é indicado nas pessoas identificadas com risco genético elevado, seja através de pontuações de risco genético, seja pela presença de variantes HLA conhecidas para esta predisposição [5]. Os adultos diagnosticados com outras formas de diabetes, mas com características fenotípicas que se sobrepõem às do DM1 (idade mais jovem ao diagnóstico, perda de peso involuntária, cetoacidose ou necessidade rápida de insulinoterapia), também devem ser testados [6].

É preciso ter em conta que a maioria das pessoas que desenvolvem DM1 (cerca de 90 %) não tem um familiar com DM1. Por essa razão, existem programas gratuitos de rastreio populacional em várias regiões do mundo (Fr1da e GPPAD na Europa, TrialNet e ASK nos EUA, type1screen na Austrália), com particular foco em crianças e adolescentes [3]. A intenção de realizar este rastreio deve ser discutida com o teu médico, pois implica não só o teste em si, mas também um plano claro de monitorização posterior e acesso a cuidados especializados em caso de resultado positivo.

A frequência do doseamento dos autoanticorpos pancreáticos depende da tua idade. Nas crianças com menos de 3 anos com risco elevado, o rastreio repete-se a cada 6 meses durante 3 anos, depois anualmente por mais 3 anos. Nas crianças e adolescentes com idades entre 3 e 18 anos, o teste é feito anualmente, e se após 3 anos não houver progressão para autoanticorpos múltiplos ou disglicemia (pré-diabetes) pode considerar-se relaxar para um intervalo de 3 anos ou mesmo parar o rastreio. Nos adultos, o teste é feito em regra uma vez a cada 3 anos, ou anualmente se existirem fatores de risco adicionais (doença autoimune associada, pontuação de risco genético elevada, parente em primeiro grau com DM1) [3].

A idade de início do rastreio não é fixa, mas é estabelecida individualmente, em função do perfil de risco. Nas crianças com risco genético elevado, o teste pode começar logo nos primeiros anos de vida, pois a seroconversão (aparecimento dos primeiros autoanticorpos) ocorre frequentemente na infância. Nos adultos com história familiar ou com características sugestivas, o teste pode ser iniciado em qualquer idade [6]. Se um teste inicial for positivo para um único autoanticorpo, deve ser confirmado no prazo máximo de 3 meses por um segundo teste, pois uma percentagem significativa pode tornar-se negativa num teste posterior [3].

A presença confirmada de dois ou mais autoanticorpos pancreáticos representa o fator de risco mais forte conhecido para a progressão para um DM1 clínico. Se tiveres dois autoanticorpos e glicemias normais, as hipóteses de desenvolver DM1 clinicamente manifesto são de cerca de 30 % aos 5 anos e 85 % aos 15 anos. Se tiveres três autoanticorpos, as hipóteses de progressão para DM1 estágio 3 passam a ser de cerca de 45 % aos 5 anos e 90 % aos 15 anos [7]. Isto reflete a natureza progressiva do processo autoimune, que uma vez desencadeado e consolidado tende a continuar sem parar (autoperpetua-se).

No entanto, o risco não é idêntico para todas as pessoas e depende de vários fatores práticos: o número de autoanticorpos (mais autoanticorpos = risco mais elevado), o seu título (valores mais altos indicam um processo autoimune mais ativo), o tipo de autoanticorpos (os IA-2 estão associados a uma progressão mais rápida), a idade na seroconversão (quanto mais cedo aparecem, mais rápida tende a ser a evolução) e a predisposição genética [2]. A passagem do estágio 1 para o estágio 2, marcada pelo aparecimento da disglicemia, é a mais lenta; depois, as coisas aceleram significativamente. O risco de passagem do estágio 2 para o estágio 3 do DM1 é de 60 % aos dois anos e de 75 % aos cinco anos [3].

Sim, existe atualmente um tratamento aprovado que, administrado no estágio 2, atrasa o início do DM1 clinicamente manifesto (estágio 3). O teplizumab (um anticorpo monoclonal anti-CD3) está indicado para pessoas com pelo menos 8 anos que se encontram no estágio 2 do DM1, ou seja, com dois ou mais autoanticorpos pancreáticos e disglicemia (pré-diabetes), mas sem sintomas [8]. O tratamento é administrado por via intravenosa em perfusões diárias durante 14 dias e tem o papel de diminuir o ataque autoimune contra as células beta. Os efeitos comprovados incluem o adiamento, por vezes de vários anos, do momento em que vais precisar de insulinoterapia diária e o prolongamento do período de funcionamento residual das células beta. Este adiamento corresponde geralmente a uma duplicação do tempo em que estavas destinado a fazer a progressão do estágio 2 para o estágio 3 [9].

Além do teplizumab, há vários estudos clínicos em curso a testar outras abordagens para prevenir ou atrasar o DM1 nos estágios pré-clínicos. Nestes estudos são testados diversos anticorpos monoclonais, moduladores do sistema imunitário, agentes biológicos e terapias celulares. A inclusão num estudo clínico pode ser uma opção se te encontras num estágio precoce da doença e vives numa região onde estes estudos clínicos são acessíveis. A decisão de iniciar o teplizumab ou de participar num estudo é tomada com o teu médico, depois de te serem explicados os benefícios e os riscos potenciais (linfopenia transitória ou algumas reações cutâneas) [3].

Atualmente, o rastreio universal de toda a população para o DM1 não é recomendado como estratégia padrão. Isto deve-se a várias considerações práticas: nem todos os países dispõem de laboratórios certificados para o doseamento dos autoanticorpos, não há centros especializados suficientes para a monitorização das pessoas positivas, o acesso a tratamentos como o teplizumab é desigual e a relação custo-eficácia de um rastreio generalizado não está plenamente demonstrada em todos os contextos [5]. Por isso, o rastreio continua orientado em primeiro lugar para as pessoas com risco elevado, como os parentes em primeiro grau dos pacientes com DM1 ou as pessoas com predisposição genética conhecida.

Existem, no entanto, programas regionais de rastreio populacional a funcionar em vários países (Fr1da e GPPAD na Europa, TrialNet, ASK e CASCADE nos EUA, type1screen na Austrália). Em 2023, a Itália introduziu a nível nacional um rastreio para o DM1 e a doença celíaca para todas as crianças com idades entre 1 e 17 anos, tornando-se o primeiro grande exemplo de rastreio universal em crianças [10]. À medida que os tratamentos preventivos se tornarem mais acessíveis e os custos dos testes diminuírem, é provável que cada vez mais países adotem programas semelhantes, sobretudo tendo em conta que a nível mundial quase 9,5 milhões de pessoas vivem com DM1 em 2025, com um aumento projetado para 14,7 milhões em 2040 [11].

Se o teu rastreio inicial for positivo para autoanticorpos, o primeiro passo é a confirmação do resultado por um segundo teste no prazo máximo de 3 meses, de preferência num laboratório certificado. Esta confirmação é importante porque uma percentagem significativa das pessoas com um único autoanticorpo positivo (especialmente as crianças) tornam-se posteriormente negativas. Após a confirmação, segue-se uma avaliação metabólica completa num centro especializado em diabetes, que inclui a determinação da HbA1c, da glicemia em jejum e por vezes uma prova de tolerância à glicose oral, para identificar um eventual estágio 2 (disglicemia) ou estágio 3 (diabetes clinicamente manifesto) [4].

A frequência dos testes posteriores depende da tua idade e do número de autoanticorpos confirmados. Nas pessoas com autoanticorpos múltiplos, a monitorização inclui a determinação periódica dos quatro autoanticorpos pancreáticos, da glicemia e da HbA1c, em intervalos de 6 meses nas crianças com menos de 3 anos, anualmente nas crianças e adolescentes entre os 3 e os 18 anos e a cada 3 anos nos adultos (ou anualmente se existirem fatores de risco adicionais) [3]. Em paralelo, recebes educação detalhada sobre os sintomas do DM1, sobre a prevenção da cetoacidose diabética e sobre as opções terapêuticas disponíveis, como o teplizumab para o estágio 2. Esta abordagem pode fazer com que, quando a doença se tornar clinicamente manifesta, o diagnóstico seja feito precocemente e evites complicações agudas graves no início [4].