Las etapas evolutivas de la diabetes tipo 1

La diabetes mellitus tipo 1 no aparece de forma brusca, sino que atraviesa varias etapas antes de que los síntomas se hagan visibles. La etapa de persona en riesgo precede largamente a la aparición de los signos clínicos. Se caracteriza por una predisposición genética, la exposición a algunos factores ambientales y, eventualmente, la presencia de un único autoanticuerpo pancreático. La etapa 1 se define por la presencia de dos o más autoanticuerpos pancreáticos, pero la glucemia permanece normal y no hay síntomas. La etapa 2 supone la misma presencia de dos o más autoanticuerpos, pero asociada a valores de glucemia por encima de lo normal, en la zona de prediabetes. Los síntomas están ausentes [1].

La etapa 3 corresponde al diagnóstico clásico de la DM1, cuando la hiperglucemia es evidente y aparecen los síntomas típicos: sed intensa, micciones frecuentes y pérdida de peso involuntaria. En esta etapa, la hiperglucemia marcada impone el inicio obligatorio del tratamiento con insulina. Algunas organizaciones describen también una cuarta etapa, que representaría la enfermedad estabilizada después de un eventual periodo de remisión [2]. El ritmo de progresión de una etapa a otra varía de manera significativa, siendo más rápido en los niños y más lento en los adultos. La explicación es que la destrucción de las células beta pancreáticas no se produce al mismo ritmo en todas las personas, como muestra la figura siguiente [3].

El cribado autoinmune para la DM1 consiste en el análisis de sangre para identificar los autoanticuerpos pancreáticos, que son marcadores de un proceso autoinmune dirigido contra las células beta. Los cuatro autoanticuerpos clave que se determinan son los autoanticuerpos anti-insulina (IA), los autoanticuerpos anti-glutamato descarboxilasa (GAD), los autoanticuerpos anti-tirosina fosfatasa (IA-2) y los autoanticuerpos contra el transportador 8 de zinc (ZnT8). La presencia de estos autoanticuerpos indica que el sistema inmunitario ya está atacando las células beta, aunque la glucemia siga siendo normal [1].

Este tipo de cribado es útil porque puede identificar la DM1 con años de antelación a la aparición de los síntomas, en lo que se denomina etapa presintomática. La detección temprana ofrece varias ventajas: tiempo para aprender sobre la enfermedad, recibir educación sobre los síntomas y evitar la cetoacidosis diabética en el inicio hiperglucémico. Además, permite acceder a algunos tratamientos o estudios clínicos que intentan retrasar el inicio clínico [4]. Una prueba positiva para un autoanticuerpo debería confirmarse con una segunda prueba en un plazo máximo de tres meses. Una proporción significativa de los resultados puede volverse negativa en la prueba posterior [4].

El cribado autoinmune para la DM1 debe ofrecerse en primer lugar a las personas con antecedentes familiares de la enfermedad. Se trata sobre todo de los familiares de primer grado (padres, hermanos, hijos) de un paciente con DM1. El cribado también está indicado en las personas con riesgo genético elevado, ya sea por puntuaciones de riesgo genético o por variantes HLA (antígeno leucocitario humano) conocidas para esta predisposición [5]. También deberían examinarse los adultos diagnosticados con otras formas de diabetes, pero con características fenotípicas que se solapan con la DM1. Aquí entran una edad más joven al diagnóstico, la pérdida de peso involuntaria, la cetoacidosis o la necesidad rápida de insulinoterapia.

Hay que tener en cuenta que la mayoría de las personas que desarrollan DM1 (aproximadamente el 90%) no tienen un familiar con DM1. Por esa razón, existen programas gratuitos de cribado poblacional en varias regiones del mundo, con un enfoque especial en niños y adolescentes. Entre ellos se cuentan Fr1da y GPPAD en Europa, TrialNet y ASK en Estados Unidos, y type1screen en Australia [3]. La intención de realizar este cribado debe discutirse con el médico. Hace falta no solo la prueba en sí, sino también un plan claro de monitorización posterior y acceso a atención especializada en caso de un resultado positivo.

La frecuencia de la determinación de los autoanticuerpos pancreáticos depende de la edad. En los niños menores de 3 años con riesgo elevado, el cribado se repite cada 6 meses durante 3 años, y luego anualmente durante otros 3 años. En los niños y adolescentes con edades entre 3 y 18 años, la prueba se realiza anualmente. Si tras 3 años no hay progresión hacia autoanticuerpos múltiples ni disglucemia (prediabetes), se puede considerar espaciar el intervalo a 3 años. Otra opción es incluso detener el cribado. En los adultos, la prueba se hace por regla general una vez cada 3 años. Pasa a ser anual si existen factores de riesgo adicionales: enfermedad autoinmune asociada, puntuación de riesgo genético elevada o familiar de primer grado con DM1 [3].

La edad de inicio del cribado no es fija, sino que se establece de forma individual, según el perfil de riesgo. En los niños con riesgo genético elevado, la prueba puede comenzar desde los primeros años de vida. La seroconversión (aparición de los primeros autoanticuerpos) se produce con frecuencia en la infancia. En los adultos con antecedentes familiares o con características sugestivas, la prueba puede iniciarse a cualquier edad. Si una prueba inicial es positiva para un único autoanticuerpo, debe confirmarse en un plazo máximo de 3 meses mediante una segunda prueba. El motivo es que un porcentaje significativo puede volverse negativo en la prueba posterior [3].

La presencia confirmada de dos o más autoanticuerpos pancreáticos representa el factor de riesgo más fuerte conocido para la progresión hacia una DM1 clínica. Con dos autoanticuerpos y glucemias normales, las probabilidades de desarrollar una DM1 clínicamente manifiesta son de aproximadamente un 30% a 5 años y un 85% a 15 años. Con tres autoanticuerpos, las probabilidades de progresión a DM1 etapa 3 pasan a ser de aproximadamente un 45% a 5 años y un 90% a 15 años [6]. Esto refleja la naturaleza progresiva del proceso autoinmune, que una vez desencadenado y consolidado tiende a continuar sin detenerse (se autoperpetúa).

Sin embargo, el riesgo no es idéntico para todas las personas y depende de varios factores prácticos:

• el número de autoanticuerpos — más autoanticuerpos significa mayor riesgo;
• su título — valores más altos indican un proceso autoinmune más activo;
• el tipo de autoanticuerpos — los IA-2 se asocian a una progresión más rápida;
• la edad en la seroconversión — cuanto antes aparezcan, más rápida tiende a ser la evolución;
• la predisposición genética [2].

El paso de la etapa 1 a la etapa 2, marcado por la aparición de la disglucemia, es el más lento. Después, las cosas se aceleran de forma significativa. El riesgo de paso de la etapa 2 a la etapa 3 es del 60% a los dos años y del 75% a los cinco años [3].

Sí, actualmente existe un tratamiento aprobado que, administrado en la etapa 2, retrasa el inicio de la DM1 clínicamente manifiesta (etapa 3). El teplizumab (un anticuerpo monoclonal anti-CD3) está indicado en las personas de al menos 8 años de edad que se encuentran en la etapa 2 de la DM1. Esta etapa significa dos o más autoanticuerpos pancreáticos y disglucemia (prediabetes), pero sin síntomas [7]. El tratamiento se administra por vía intravenosa en perfusiones diarias durante 14 días y tiene la función de reducir el ataque autoinmune contra las células beta. Los efectos demostrados incluyen el aplazamiento, a veces de varios años, del momento en que se necesitará insulinoterapia diaria. También se prolonga el periodo de funcionamiento residual de las células beta. Este aplazamiento corresponde por lo general a una duplicación del tiempo en el que la persona estaba destinada a progresar de la etapa 2 a la etapa 3 [8].

Además del teplizumab, hay numerosos estudios clínicos en curso que prueban otros enfoques para prevenir o retrasar la DM1 en las etapas preclínicas. En estos estudios se prueban diversos anticuerpos monoclonales, moduladores del sistema inmunitario, agentes biológicos y terapias celulares. La inclusión en un estudio clínico puede ser una opción en una etapa precoz de la enfermedad y en una región donde estos estudios clínicos son accesibles. La decisión de iniciar el teplizumab o de participar en un estudio se toma junto con el médico. Este explica los beneficios y los riesgos potenciales (linfopenia transitoria o algunas reacciones cutáneas) [3].

Actualmente no se recomienda el cribado universal de toda la población para la DM1 como estrategia estándar. Esto se debe a varias consideraciones prácticas. No todos los países disponen de laboratorios certificados para la determinación de los autoanticuerpos y no hay suficientes centros especializados para la monitorización de las personas positivas. El acceso a tratamientos como el teplizumab es desigual. Además, la relación coste-eficacia de un cribado generalizado no está plenamente demostrada en todos los contextos [5]. Por eso, el cribado sigue orientado en primer lugar a las personas con riesgo elevado. En esta categoría entran los familiares de primer grado de los pacientes con DM1 o las personas con predisposición genética conocida.

Sin embargo, existen programas regionales de cribado poblacional que funcionan en diversos países (Fr1da y GPPAD en Europa, TrialNet, ASK y CASCADE en Estados Unidos, type1screen en Australia). En 2023, Italia introdujo un cribado nacional para la DM1 y la enfermedad celíaca en todos los niños con edades entre 1 y 17 años. Se convirtió así en el primer ejemplo importante de cribado universal en niños [9]. A medida que los tratamientos preventivos se vuelvan más accesibles y los costes de las pruebas disminuyan, es probable que cada vez más países adopten programas similares. Las cifras respaldan esta dirección: a nivel mundial, casi 9,5 millones de personas viven con DM1 en 2025. Las proyecciones indican un aumento hasta 14,7 millones en 2040 [10].

Si el cribado inicial es positivo para autoanticuerpos, el primer paso es confirmar el resultado con una segunda prueba en un plazo máximo de 3 meses. Conviene realizarla en un laboratorio certificado. Esta confirmación es importante porque un porcentaje significativo de las personas con un único autoanticuerpo positivo (especialmente los niños) se vuelven posteriormente negativas. Tras la confirmación, sigue una evaluación metabólica completa en un centro especializado en diabetes. Esta incluye la determinación de la HbA1c, la glucemia en ayunas y a veces una prueba de tolerancia a la glucosa oral. El objetivo es identificar una eventual etapa 2 (disglucemia) o etapa 3 (diabetes clínicamente manifiesta) [4].

La frecuencia de las pruebas posteriores depende de la edad y del número de autoanticuerpos confirmados. En las personas con autoanticuerpos múltiples, la monitorización incluye la determinación periódica de los cuatro autoanticuerpos pancreáticos, de la glucemia y de la HbA1c. Los intervalos dependen de la edad:

• cada 6 meses — en niños menores de 3 años;
• anualmente — en niños y adolescentes de entre 3 y 18 años;
• cada 3 años — en adultos, o anualmente si existen factores de riesgo adicionales [3].

En paralelo, se recibe una educación detallada sobre los síntomas de la DM1 y sobre la prevención de la cetoacidosis diabética. También se presentan las opciones terapéuticas disponibles, como el teplizumab para la etapa 2. Este enfoque puede hacer que, cuando la enfermedad se vuelva clínicamente manifiesta, el diagnóstico se realice de forma temprana y se eviten complicaciones agudas graves al inicio [4]. La sed intensa, las micciones frecuentes o la pérdida de peso que surjan entre dos pruebas programadas requieren una evaluación médica sin esperar a la siguiente revisión. Si aparecen vómitos, respiración dificultosa o somnolencia, hay que acudir de inmediato al servicio de urgencias.