📘 Diabète sucré de type LADA

Oui. Bien que le diabète de type 1 ait longtemps été considéré comme une « maladie de l'enfant », les données actuelles montrent sans équivoque que des adultes de tout âge peuvent développer un DT1 classique. Toutes les formes de diabète apparues par destruction auto-immune des cellules β, quel que soit l'âge de début, sont incluses dans la catégorie DT1. Le système immunitaire identifie à tort les cellules bêta pancréatiques comme des corps étrangers et les détruit progressivement, aboutissant à un déficit absolu en insuline. Ce processus auto-immun peut être déclenché à 15, 45 ou même au-delà de 70 ans, et les autoanticorps anti-îlots (GAD65, IAA, IA-2, ZnT8) peuvent apparaître sur toute la plage d'âge [1].

Ce qui change avec l'âge n'est pas la nature de la maladie, mais sa présentation. Le DT1 à début adulte évolue en règle générale plus lentement que la forme pédiatrique classique. Chez l'adulte, la polyurie, la polydipsie, la perte de poids involontaire et la fatigabilité (fatigue) peuvent s'accumuler sur des semaines ou des mois, et l'acidocétose au diagnostic est plus rare. La principale forme de diabète chez l'adulte est le DT2, raison pour laquelle il est possible que le diagnostic de DT2 soit posé initialement et soit ensuite reformulé en DT1, en fonction de l'évolution et de la réponse au traitement. Le diabète apparu chez un adulte n'est pas nécessairement un DT2, même en présence d'obésité [2].

Le LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) est une forme lentement progressive de diabète auto-immun, considérée pour cette raison comme une sous-forme de DT1. Le LADA apparaît en général après l'âge de 30 ans, présente au moins un autoanticorps anti-îlots (le plus souvent anti-GAD65), et l'insuline n'est pas absolument nécessaire dans les 6 premiers mois après le diagnostic [3].

L'étiquette non officielle de « diabète de type 1,5 » reflète sa nature apparemment hybride, avec des caractéristiques à la fois de type 1 et de type 2. Ainsi, le LADA ressemble au DT1 par la destruction auto-immune des cellules β et la progression inévitable vers la dépendance à l'insuline (en années), mais il ressemble aussi au DT2 par un début à l'âge adulte, souvent chez des personnes en surpoids ou présentant des caractéristiques d'insulinorésistance, et il répond initialement aux mesures hygiéno-diététiques et aux antidiabétiques oraux. Les patients connaissent en règle générale une période de « lune de miel » durant laquelle la fonction résiduelle des cellules β maintient une bonne sécrétion d'insuline, mais cette fenêtre se ferme à un moment donné. La reconnaissance de ce phénotype intermédiaire est très importante, car traiter le LADA comme un DT2 ordinaire, en particulier avec des sulfamides hypoglycémiants, peut accélérer l'épuisement des cellules β et retarder l'introduction en temps utile du traitement par insuline [4].

Le tableau épidémiologique classique du DT1 montre un pic d'incidence dans l'enfance et l'adolescence, autour de 10–14 ans. En considérant cependant toute la durée de la vie adulte, le nombre absolu de nouveaux cas diagnostiqués à l'âge adulte est plus élevé qu'à l'âge pédiatrique, tout simplement parce que la vie adulte couvre beaucoup plus de décennies. L'incidence reste relativement constante au cours de la vie adulte, et certains registres décrivent même un nouveau pic, plus petit, à des âges plus avancés [5].

Le LADA se retrouve spécifiquement chez l'adulte d'âge moyen. La majorité des personnes atteintes de LADA sont diagnostiquées entre 30 et 60 ans, avec un pic dans les quatrième et cinquième décennies de la vie, c'est-à-dire autour des âges de 40 et 50 ans. Une part importante des adultes initialement étiquetés DT2 sont reclassés en LADA lorsque les autoanticorps sont testés systématiquement et reviennent positifs. Il n'existe pas d'âge supérieur au-delà duquel le diabète auto-immun « ne survient plus ». Même si une personne a plus de 70 ans, un début de diabète mérite une démarche diagnostique qui ne suppose pas automatiquement un DT2 [4].

La distinction entre le LADA et le DT2 est l'une des décisions cliniques les plus importantes en diabétologie de l'adulte, car les deux formes de diabète peuvent avoir un aspect initial similaire, avec hyperglycémie de début à l'âge adulte, sans tendance spontanée à l'acidocétose. Les indices cliniques qui font suspecter un LADA sont l'âge relativement jeune dans le spectre de l'adulte, un indice de masse corporelle normal ou légèrement élevé, un phénotype mince sans caractéristiques de syndrome métabolique (obésité centrale, hypertension, dyslipidémie avec triglycérides élevés et HDL bas, stéatose hépatique), des antécédents personnels de maladies auto-immunes (thyroïdite de Hashimoto, Graves, vitiligo, maladie cœliaque, anémie pernicieuse, maladie d'Addison) et éventuellement des antécédents familiaux de DT1 (et non de DT2). La perte de poids involontaire, la détérioration symptomatique rapide ou l'apparition d'une acidocétose chez quelqu'un initialement considéré comme DT2 sont des signaux d'alarme supplémentaires [3].

Les investigations de laboratoire impliquent la mesure des autoanticorps anti-îlots, en particulier anti-GAD65, considéré comme le marqueur le plus prévalent et le plus sensible dans le LADA. Un résultat positif, même à un titre modeste, indique un processus auto-immun actif et pose le diagnostic de diabète de type LADA. La réserve endogène d'insuline s'évalue le mieux par le peptide C basal et éventuellement stimulé. Dans le LADA, les valeurs du peptide C diminuent progressivement d'année en année. Cliniquement, les patients atteints de LADA évoluent plus rapidement vers un besoin significatif d'insuline que ceux atteints de DT2, et la réponse aux antidiabétiques oraux (en particulier aux sulfamides hypoglycémiants) devient de plus en plus faible à mesure que les cellules bêta pancréatiques s'épuisent. Dans le LADA, l'instauration précoce du traitement par insuline est recommandée (initialement seulement basale) [6].

Lorsqu'un adulte présente une hyperglycémie qui ne ressemble pas à un DT2, il est bon de doser les autoanticorps anti-îlots standardisés (GAD65/GADA, IAA, IA-2A et ZnT8A). Un cinquième marqueur, plus ancien, les anticorps anti-cellules îlots (ICA), détectés par immunofluorescence indirecte, est encore disponible, mais n'est plus recommandé, étant moins spécifique et difficile à standardiser entre laboratoires [1].

En pratique, le GAD65 est le test de première ligne chez l'adulte car il est le marqueur individuel le plus sensible pour le diabète auto-immun à début adulte, persiste de nombreuses années après le diagnostic et est fréquemment le seul autoanticorps positif dans le LADA. L'IA-2A est plus caractéristique du DT1 pédiatrique, et lorsqu'il apparaît chez l'adulte il indique une maladie plus agressive. Le ZnT8A est utile comme arbitre lorsque le GAD65 est négatif mais que la suspicion clinique persiste, pouvant reclasser un sous-ensemble important de cas. L'IAA (anticorps anti-insuline) est informatif en particulier chez le jeune enfant et doit être mesuré avant l'instauration de l'insuline exogène, sinon il ne peut être différencié des anticorps induits par le traitement. Une séquence raisonnable est de commencer par le GAD65, et s'il est négatif d'ajouter l'IA-2A et le ZnT8A. Un seul autoanticorps à titre faible indique souvent un processus auto-immun plus modéré, tandis que plusieurs autoanticorps positifs signalent une attaque auto-immune plus agressive et une évolution plus rapide vers l'insulinodépendance [4].

La classification erronée du diabète auto-immun à début adulte en DT2 est l'un des pièges diagnostiques les plus fréquents. Cette erreur survient en premier lieu parce que la présentation clinique chez l'adulte est atypique. Contrairement à l'enfant, chez qui le DT1 débute souvent par une hyperglycémie importante et une acidocétose, les adultes atteints de diabète auto-immun de forme LADA ont en règle générale un début lent, avec des symptômes modérés et une sécrétion d'insuline initialement préservée. En second lieu, il existe un chevauchement phénotypique substantiel avec le DT2, les patients étant souvent en surpoids ou obèses, sédentaires, ou présentant des éléments de syndrome métabolique. L'obésité n'exclut pas le diabète auto-immun, mais en pratique courante elle oriente fortement le médecin vers un diagnostic de DT2 [2].

Le second groupe de raisons tient à l'organisation du système de santé. Le test des autoanticorps ne fait pas partie de l'évaluation de routine des adultes nouvellement diagnostiqués avec un diabète, pour des raisons de coût, de manque d'accès facile au test ou parce que les recommandations ont historiquement restreint ce test aux patients jeunes. Ce fait perpétue un biais d'âge, où le DT1 est chez l'enfant et le DT2 chez l'adulte (à tort). Un autre piège est la bonne réponse initiale aux antidiabétiques oraux, soutenue par la fonction β-cellulaire résiduelle encore présente dans le LADA. La metformine et les sulfamides hypoglycémiants peuvent réaliser un contrôle apparemment satisfaisant pendant des mois ou des années, offrant au clinicien une solution apparemment facile et bon marché [4].

La réponse à la question de la rapidité avec laquelle un traitement par insuline est nécessaire dans le diabète de type LADA dépend de l'objectif poursuivi. Pour atteindre le contrôle glycémique, l'intervalle de temps jusqu'au besoin d'insuline est très variable, mais en général dans la fourchette de 1 à 5 ans. Le rythme de progression vers le besoin d'insuline pour maintenir les glycémies dans la cible est déterminé par la vitesse à laquelle le processus auto-immun épuise la masse des cellules bêta pancréatiques. Il existe en général une diminution relativement rapide dans les premières années après le diagnostic, suivie d'une phase plus lente et plus stable [3].

Si l'objectif devient la préservation des cellules bêta pancréatiques, afin d'obtenir le plus grand bénéfice possible à long terme, l'insuline devrait être instaurée immédiatement, sous forme d'insuline basale. Si le peptide C a des valeurs très basses (en dessous de 0,3 nmol/L), l'utilisation d'un schéma insulinique en plusieurs doses s'impose, comme dans le DT1 classique. L'utilisation des technologies modernes (capteurs de glycémie, pompes à insuline) apporte des bénéfices similaires à ceux du DT1 classique [6].

Dans la phase précoce du diabète auto-immun à début adulte (LADA), où la sécrétion endogène d'insuline est partiellement préservée, les antidiabétiques oraux peuvent améliorer transitoirement le contrôle glycémique, raison pour laquelle existe aussi la confusion avec le DT2. Cette réponse est cependant du temps emprunté, payé avec un intérêt très élevé. La destruction auto-immune se poursuit (voire s'accélère), et à mesure que la sécrétion résiduelle d'insuline diminue, le bénéfice apparent du traitement oral commence à disparaître. Le choix du traitement doit être guidé non par la réponse glycémique initiale, mais par la nature auto-immune de la maladie et éventuellement par la fonction β-cellulaire résiduelle, typiquement estimée par le peptide C [3].

Les sulfamides hypoglycémiants doivent être évités car ils forcent des cellules bêta pancréatiques déjà stressées à sécréter plus d'insuline, produisant plus de « bruit », ce qui rend le système immunitaire plus apte à les « entendre ». On considère que les sulfamides hypoglycémiants accélèrent l'épuisement des cellules β et raccourcissent le délai jusqu'à l'insulinodépendance. L'insuline devrait être instaurée dès le diagnostic, mais au plus tard au moment où les agents oraux ne maintiennent plus les cibles, où l'HbA1c augmente malgré les efforts, où le peptide C diminue, où apparaissent une perte de poids involontaire ou une accumulation de corps cétoniques [4].

Le DT1 avec début à l'âge adulte, y compris le LADA, présente le même schéma fondamental de risque que le DT1 à début juvénile. Dans la forme LADA, le processus auto-immun évolue en règle générale plus lentement et la fonction β-cellulaire résiduelle se conserve plus longtemps, ce qui a pour conséquence un meilleur contrôle glycémique, surtout dans les 5 premières années. Les épisodes d'hypoglycémie sévère sont clairement plus rares qu'au cours du DT1 à début pédiatrique. Les adultes atteints de DT1 ont cependant un risque accru d'événements cardiovasculaires et de mortalité toutes causes par rapport à la population générale, qui pourrait être amélioré à l'avenir par l'utilisation des technologies modernes de délivrance de l'insuline (pompes intelligentes, capables de boucle fermée) [7].

Lorsque le LADA est mal diagnostiqué et traité de manière inappropriée comme un DT2, typiquement avec des sulfamides hypoglycémiants, sans insuline, la trajectoire peut être beaucoup plus sévère. Le déterminant dominant du pronostic reste la qualité du contrôle glycémique exprimée par le temps dans la cible, le coefficient de variation et l'hémoglobine glyquée. Une classification correcte et précoce change les résultats, permettant l'instauration en temps utile de l'insuline, en évitant les schémas toxiques pour les cellules bêta. Les systèmes de surveillance continue de la glycémie et ceux de délivrance automatique de l'insuline (AID) améliorent substantiellement le contrôle métabolique et la qualité de vie et sont désormais recommandés dès l'instauration de l'insulinothérapie. Le DT1 à début adulte est une affection sérieuse, mais avec un diagnostic correct et précoce, une insulinothérapie instaurée dès le diagnostic, une surveillance moderne et un contrôle agressif des facteurs de risque cardiovasculaire, le pronostic à long terme peut s'approcher de celui de la population générale [8].