📘 Diabetes mellitus tipo LADA

Sí. Aunque la diabetes tipo 1 fue considerada durante mucho tiempo una «enfermedad de la infancia», la evidencia actual muestra sin lugar a dudas que adultos de cualquier edad pueden desarrollar DM1 clásica. Todas las formas de diabetes que aparecen por destrucción autoinmune de las células β, independientemente de la edad de inicio, están incluidas en la categoría DM1. El sistema inmunitario identifica erróneamente las células beta pancreáticas como cuerpos extraños y las destruye progresivamente, llegándose a un déficit absoluto de insulina. Este proceso autoinmune puede desencadenarse a los 15, 45 o incluso después de los 70 años, y los autoanticuerpos antiislote (GAD65, IAA, IA-2, ZnT8) pueden aparecer a lo largo de toda la franja de edad [1].

Lo que cambia con la edad no es la naturaleza de la enfermedad, sino su presentación. La DM1 con inicio en el adulto evoluciona habitualmente más lentamente que la forma pediátrica clásica. En el adulto, la poliuria, la polidipsia, la pérdida de peso involuntaria y la fatigabilidad (cansancio) pueden acumularse durante semanas o meses, y la cetoacidosis al diagnóstico es más rara. La principal forma de diabetes en el adulto es la DM2, motivo por el que es posible que inicialmente se haga el diagnóstico de DM2 y posteriormente se reformule a DM1, en función de la evolución y la respuesta al tratamiento. La diabetes que aparece en un adulto no es necesariamente DM2, ni siquiera en presencia de obesidad [2].

La LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) es una forma lentamente progresiva de diabetes autoinmune, considerada por este motivo una subforma de DM1. La LADA aparece en general después de los 30 años, presenta al menos un autoanticuerpo antiislote (con mayor frecuencia anti-GAD65), y la insulina no es absolutamente necesaria en los primeros 6 meses tras el diagnóstico [3].

La etiqueta no oficial de «diabetes tipo 1,5» refleja su naturaleza aparentemente híbrida, con características tanto de tipo 1 como de tipo 2. Así, la LADA se parece a la DM1 por la destrucción autoinmune de las células β y la progresión inevitable hacia la dependencia de la insulina (en años), pero también se parece a la DM2 por su inicio en el adulto, a menudo en personas con sobrepeso o con rasgos de insulinorresistencia, y responde inicialmente a las medidas de estilo de vida y a los antidiabéticos orales. Los pacientes experimentan habitualmente un período de «luna de miel» en el que la función residual de las células β mantiene una buena secreción de insulina, pero esta ventana se cierra en algún momento. El reconocimiento de este fenotipo intermedio es muy importante, porque tratar la LADA como una DM2 corriente, especialmente con sulfonilureas, puede acelerar el agotamiento de las células β y retrasar la introducción a tiempo del tratamiento con insulina [4].

El cuadro epidemiológico clásico de la DM1 muestra un pico de incidencia en la infancia y la adolescencia, en torno a los 10–14 años. Considerando, sin embargo, toda la duración de la vida adulta, el número absoluto de casos nuevos diagnosticados en la edad adulta es mayor que en la franja pediátrica, simplemente porque la vida adulta abarca muchas más décadas. La incidencia se mantiene relativamente constante a lo largo de la vida adulta, y algunos registros describen incluso un nuevo pico, más pequeño, a edades más avanzadas [5].

La LADA se encuentra específicamente en el adulto de mediana edad. La mayoría de las personas con LADA son diagnosticadas entre los 30 y los 60 años, con un pico en las décadas cuarta y quinta de la vida, es decir, en torno a los 40 y los 50 años. Una parte significativa de los adultos inicialmente etiquetados como DM2 son reclasificados como LADA cuando los autoanticuerpos se prueban sistemáticamente y resultan positivos. No existe una edad superior a partir de la cual la diabetes autoinmune «ya no aparece». Aunque alguien tenga más de 70 años, un debut de diabetes merece un proceso diagnóstico que no presuponga automáticamente DM2 [4].

La distinción entre la LADA y la DM2 es una de las decisiones clínicas más importantes en la diabetes del adulto, porque las dos formas de diabetes pueden tener un aspecto inicial similar, con hiperglucemia de inicio en el adulto, sin tendencia espontánea a la cetoacidosis. Las pistas clínicas que hacen sospechar LADA son la edad relativamente joven dentro del espectro adulto, índice de masa corporal normal o ligeramente elevado, fenotipo delgado sin rasgos de síndrome metabólico (obesidad central, hipertensión, dislipidemia con triglicéridos elevados y HDL bajo, esteatosis hepática), antecedentes personales de enfermedades autoinmunes (tiroiditis de Hashimoto, Graves, vitíligo, enfermedad celíaca, anemia perniciosa, enfermedad de Addison) y eventualmente antecedentes familiares de DM1 (no de DM2). La pérdida de peso involuntaria, el deterioro sintomático rápido o la aparición de cetoacidosis en alguien inicialmente considerado con DM2 son señales de alarma adicionales [3].

Las investigaciones de laboratorio implican la medición de los autoanticuerpos antiislote, en especial anti-GAD65, considerado el marcador más prevalente y más sensible en la LADA. Un resultado positivo, incluso con un título modesto, indica un proceso autoinmune activo y establece el diagnóstico de diabetes tipo LADA. La reserva endógena de insulina se evalúa mejor mediante el péptido C basal y eventualmente estimulado. En la LADA, los valores del péptido C disminuyen progresivamente de año en año. Clínicamente, los pacientes con LADA evolucionan más rápidamente hacia una necesidad significativa de insulina que los que tienen DM2, y la respuesta a los antidiabéticos orales (en especial a las sulfonilureas) se vuelve cada vez más débil a medida que las células beta pancreáticas se agotan. En la LADA se recomienda el inicio temprano del tratamiento con insulina (inicialmente solo basal) [6].

Cuando un adulto presenta hiperglucemia que no se asemeja a una DM2, conviene determinar los autoanticuerpos antiislote estandarizados (GAD65/GADA, IAA, IA-2A y ZnT8A). Un quinto marcador, más antiguo, los anticuerpos anticélulas insulares (ICA), detectados por inmunofluorescencia indirecta, todavía está disponible, pero ya no se recomienda, al ser menos específico y difícil de estandarizar entre laboratorios [1].

En términos prácticos, el GAD65 es la prueba de primera línea en el adulto porque es el marcador individual más sensible para la diabetes autoinmune con inicio en el adulto, persiste durante muchos años después del diagnóstico y es con frecuencia el único autoanticuerpo positivo en la LADA. El IA-2A es más característico de la DM1 pediátrica, y cuando aparece en el adulto indica una enfermedad más agresiva. El ZnT8A es útil como árbitro cuando el GAD65 es negativo pero la sospecha clínica persiste, pudiendo reclasificar un subconjunto importante de casos. El IAA (anticuerpos antiinsulina) es informativo especialmente en niños pequeños y debe medirse antes del inicio de la insulina exógena, de lo contrario no puede diferenciarse de los anticuerpos inducidos por el tratamiento. Una secuencia razonable es comenzar con el GAD65, y si es negativo añadir el IA-2A y el ZnT8A. Un solo autoanticuerpo a título bajo indica con frecuencia un proceso autoinmune más leve, mientras que varios autoanticuerpos positivos señalan un ataque autoinmune más agresivo y una evolución más rápida hacia la insulinodependencia [4].

La clasificación errónea de la diabetes autoinmune con inicio en el adulto como DM2 es una de las trampas diagnósticas más frecuentes. Este error surge en primer lugar porque la presentación clínica en el adulto es atípica. A diferencia de los niños, en los que la DM1 debuta a menudo con hiperglucemia importante y cetoacidosis, los adultos con diabetes autoinmune en forma LADA tienen habitualmente un debut lento, con síntomas leves y secreción de insulina inicialmente preservada. En segundo lugar, existe un solapamiento fenotípico sustancial con la DM2, ya que los pacientes son a menudo sobrepeso u obesos, sedentarios, o presentan elementos de síndrome metabólico. La obesidad no excluye la diabetes autoinmune, sin embargo en la práctica corriente orienta fuertemente al médico hacia un diagnóstico de DM2 [2].

El segundo grupo de motivos tiene que ver con la organización del sistema sanitario. La determinación de autoanticuerpos no forma parte de la evaluación de rutina de los adultos recién diagnosticados con diabetes, por motivos de coste, de falta de acceso fácil a la prueba o porque las guías han restringido históricamente esta prueba a los pacientes jóvenes. Este hecho perpetúa un sesgo de edad, en el que la DM1 está en el niño y la DM2 está en el adulto (erróneamente). Otra trampa es la buena respuesta inicial a los antidiabéticos orales, sostenida por la función β-celular residual aún presente en la LADA. La metformina y las sulfonilureas pueden lograr un control aparentemente satisfactorio durante meses o años, ofreciendo al clínico una solución aparentemente fácil y barata [4].

La respuesta a la pregunta de con qué rapidez se necesita el tratamiento con insulina en la diabetes tipo LADA depende del objetivo perseguido. Para alcanzar el control glucémico, el intervalo de tiempo hasta la necesidad de insulina es muy variable, pero en general en el rango de 1 a 5 años. El ritmo de progresión hacia la necesidad de insulina para mantener las glucemias en el objetivo está determinado por la velocidad con la que el proceso autoinmune agota la masa de células beta pancreáticas. En general existe una disminución relativamente rápida en los primeros años después del diagnóstico, seguida de una fase más lenta y más estable [3].

Si el objetivo se convierte en la preservación de las células beta pancreáticas, para obtener el mayor beneficio posible a largo plazo, la insulina debería iniciarse de inmediato, en forma de insulina basal. Si el péptido C tiene valores muy bajos (por debajo de 0,3 nmol/L), se impone el uso de un régimen insulínico con varias dosis, como en la DM1 clásica. El uso de las tecnologías modernas (sensores de glucosa, bombas de insulina) aporta beneficios similares a los de la DM1 clásica [6].

En la fase incipiente de la diabetes autoinmune con inicio en el adulto (LADA), donde la secreción endógena de insulina está parcialmente preservada, los antidiabéticos orales pueden mejorar transitoriamente el control glucémico, motivo por el cual existe también la confusión con la DM2. Esta respuesta es, sin embargo, tiempo prestado, que se paga con un interés muy alto. La destrucción autoinmune continúa (incluso acelerada), y a medida que la secreción residual de insulina disminuye, el beneficio aparente de la terapia oral comienza a desaparecer. La elección del tratamiento debe estar guiada no por la respuesta glucémica inicial, sino por la naturaleza autoinmune de la enfermedad y eventualmente por la función β-celular residual, estimada típicamente mediante el péptido C [3].

Las sulfonilureas deben evitarse porque obligan a las células beta pancreáticas ya estresadas a secretar más insulina, produciendo más «ruido», lo que hace que el sistema inmunitario las «escuche» más fácilmente. Se considera que las sulfonilureas aceleran el agotamiento de las células β y acortan el tiempo hasta la insulinodependencia. La insulina debería iniciarse desde el diagnóstico, pero a más tardar en el momento en el que los agentes orales ya no mantienen los objetivos, cuando la HbA1c sube a pesar de los esfuerzos, cuando el péptido C disminuye, cuando aparecen pérdida de peso involuntaria o acumulación de cuerpos cetónicos [4].

La DM1 con inicio en el adulto, incluida la LADA, tiene el mismo patrón fundamental de riesgo que la DM1 con inicio juvenil. En la forma LADA, el proceso autoinmune evoluciona habitualmente más lentamente y la función β-celular residual se conserva durante más tiempo, lo que tiene como consecuencia un mejor control glucémico, especialmente en los primeros 5 años. Los episodios de hipoglucemia grave son claramente más raros en comparación con la DM1 con inicio en el niño. Los adultos con DM1 tienen, sin embargo, un riesgo aumentado de eventos cardiovasculares y mortalidad por todas las causas en comparación con la población general, que podría mejorarse en el futuro mediante el uso de las tecnologías modernas de administración de insulina (bombas inteligentes, capaces de circuito cerrado) [7].

Cuando la LADA se diagnostica erróneamente y se trata de forma inadecuada como DM2, típicamente con sulfonilureas, sin insulina, la trayectoria puede ser mucho más grave. El determinante dominante del pronóstico sigue siendo la calidad del control glucémico expresada mediante el tiempo en rango, el coeficiente de variación y la hemoglobina glucosilada. La clasificación correcta y precoz cambia los resultados, permitiendo el inicio oportuno de la insulina, evitando los regímenes tóxicos para las células beta. Los sistemas de monitorización continua de la glucosa y los de administración automatizada de insulina (AID) mejoran sustancialmente el control metabólico y la calidad de vida y se recomiendan ahora desde el inicio mismo de la insulinoterapia. La DM1 con inicio en el adulto es una afección seria, pero con un diagnóstico correcto y precoz, insulinoterapia iniciada desde el diagnóstico, monitorización moderna y control agresivo de los factores de riesgo cardiovascular, el pronóstico a largo plazo puede aproximarse al de la población general [8].