📘 Diabetul zaharat tip LADA

Da. Deși diabetul de tip 1 a fost mult timp considerat o „boală a copilului", dovezile actuale arată fără echivoc că adulții de orice vârstă pot dezvolta DZ tip 1 clasic. Toate formele de diabet apărute prin distrugerea autoimună a celulelor β, indiferent de vârsta de debut, sunt incluse în categoria DZ tip 1. Sistemul imunitar identifică greșit celulele beta pancreatice drept corpi străini și le distruge progresiv, ajungându-se la un deficit absolut de insulină. Acest proces autoimun poate fi declanșat la 15, 45 sau chiar peste 70 de ani, iar autoanticorpii anti-insulari (GAD65, IAA, IA-2, ZnT8) pot apare pe întreaga plajă de vârstă [1].

Ceea ce se schimbă odată cu vârsta nu este natura bolii, ci prezentarea ei. DZ tip 1 cu debut la adult evoluează de regulă mai lent decât forma pediatrică clasică. La adult, poliuria, polidipsia, scăderea ponderală involuntară și fatigabilitatea (oboseala) se pot acumula în săptămâni sau luni, iar cetoacidoza la diagnostic este mai rară. Principala formă de diabet la adult este DZ tip 2, motiv pentru care este posibil ca inițial să se pună diagnosticul de DZ tip 2 și ulterior să se reformuleze la DZ tip 1, în funcție de evoluție și răspunsul la tratament. Diabetul apărut la un adult nu este neapărat DZ tip 2 nici măcar în prezența obezității [2].

LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) este o formă lent progresivă de diabet autoimun, fiind din acest motiv considerat o subformă de DZ tip 1. LADA apare în general după vârsta de 30 de ani, are prezent cel puțin un autoanticorp anti-insular (cel mai frecvent anti-GAD65), iar insulina nu este necesară în mod absolut în primele 6 luni de la diagnostic [3].

Eticheta neoficială de „diabet tip 1,5" reflectă natura aparent hibridă, cu trăsături atât de tip 1, cât și de tip 2. Astfel, LADA seamănă cu DZ tip 1 prin distrugerea autoimună a celulelor β și progresia inevitabilă spre insulinodependență (în ani), dar seamănă și cu DZ tip 2 prin debut la adult, adesea la persoane supraponderale sau cu trăsături de insulinorezistență, și răspunde inițial la măsurile de stil de viață și la antidiabeticele orale. Pacienții experimentează de regulă o perioadă de „lună de miere" în care funcția reziduală a celulelor β păstrează o secreție bună de insulină, dar această fereastră se închide la un moment dat. Recunoașterea acestui fenotip intermediar este foarte importantă, deoarece tratarea LADA ca un DZ tip 2 obișnuit, mai ales cu sulfoniluree, poate accelera epuizarea celulelor β și întârzia introducerea la timp a tratamentului cu insulină [4].

Tabloul epidemiologic clasic al T1DM arată un vârf de incidență în copilărie și adolescență, în jurul vârstei de 10–14 ani. Privind însă întreaga durată a vieții adulte, numărul absolut de cazuri noi diagnosticate la vârsta adultă este mai mare comparativ cu zona pediatrică, pur și simplu pentru că viața adultă acoperă mult mai multe decenii. Incidența rămâne relativ constantă pe parcursul vieții adulte, iar unele registre descriu chiar un nou vârf, mai mic, la vârste mai înaintate [5].

LADA se regăsește în mod specific la adultul de vârstă medie. Majoritatea persoanelor cu LADA sunt diagnosticate între 30 și 60 de ani, cu un vârf în deceniile patru și cinci de viață, adică în jurul vârstelor de 40 și 50 de ani. O parte semnificativă a adulților inițial etichetați drept DZ tip 2 sunt reclasificați LADA atunci când autoanticorpii sunt testați sistematic și ies pozitivi. Nu există o vârstă superioară dincolo de care diabetul autoimun „nu mai apare". Chiar dacă cineva are peste 70 de ani, un debut de diabet merită un proces diagnostic care să nu presupună automat DZ tip 2 [4].

Distincția dintre LADA și DZ tip 2 este una dintre cele mai importante decizii clinice în diabetul adultului, deoarece cele două forme de diabet pot avea un aspect inițial similar, cu hiperglicemie cu debut la un adult, fără tendință spontană la cetoacidoză. Indiciile clinice care ridică suspiciunea de LADA sunt vârsta relativ tânără în spectrul de adult, indice de masă corporală normal sau ușor crescut, fenotip suplu fără trăsături de sindrom metabolic (obezitate centrală, hipertensiune, dislipidemie cu trigliceride crescute și HDL scăzut, steatoză hepatică), antecedente personale de boli autoimune (tiroidită Hashimoto, Graves, vitiligo, boală celiacă, anemie pernicioasă, boala Addison) și eventual antecedente familiale de DZ tip 1 (nu de DZ tip 2). Scăderea ponderală involuntară, deteriorarea simptomatică rapidă sau apariția cetoacidozei la cineva considerat inițial cu DZ tip 2 sunt semnale suplimentare de alarmă [3].

Investigațiile de laborator presupun măsurarea autoanticorpilor anti-insulari, în special anti-GAD65, considerat cel mai prevalent și mai sensibil marker în LADA. Un rezultat pozitiv, chiar cu un titru modest, indică un proces autoimun activ și pune diagnosticul de diabet tip LADA. Rezerva endogenă de insulină se evaluează cel mai bine prin peptidul C bazal și eventual stimulat. În LADA, valorile peptidului C scad progresiv de la an la an. Clinic, pacienții cu LADA evoluează mai rapid spre un necesar semnificativ de insulină față de cei cu DZ tip 2, iar răspunsul la antidiabeticele orale (în special la sulfoniluree) devine din ce în ce mai slab pe măsură ce celulele beta pancreatice se epuizează. În cazul LADA se recomandă inițierea timpurie a tratamentului cu insulină (inițial doar bazală) [6].

Atunci când un adult prezintă hiperglicemie ce nu seamănă a DZ tip 2 este bine să se dozeze autoanticorpii anti-insulari standardizați (GAD65/GADA, IAA, IA-2A și ZnT8A). Un al cincilea marker mai vechi, anticorpii anti-celule insulare (ICA), detectați prin imunofluorescență indirectă, este încă disponibil, dar nu se mai recomandă, fiind mai puțin specific și greu de standardizat între laboratoare [1].

În termeni practici, GAD65 este testul de primă linie la adult deoarece este cel mai sensibil marker individual pentru diabetul autoimun cu debut la adult, persistă mulți ani după diagnostic și este frecvent singurul autoanticorp pozitiv în LADA. IA-2A este mai caracteristic T1DM pediatric, iar când apare la adult indică o boală mai agresivă. ZnT8A este util ca arbitru când GAD65 este negativ, dar suspiciunea clinică persistă, putând reclasifica un subset important de cazuri. IAA (anticorpi anti-insulină) este informativ în special la copii mici și trebuie măsurat înainte de inițierea insulinei exogene, altfel nu poate fi diferențiat de anticorpii induși de tratament. O secvență rezonabilă este începerea cu GAD65, iar dacă acesta este negativ se adaugă IA-2A și ZnT8A. Un singur autoanticorp în titru mic indică adesea un proces autoimun mai blând, în timp ce mai mulți autoanticorpi pozitivi semnalează un atac autoimun mai agresiv și o evoluție mai rapidă spre insulinodependență [4].

Clasificarea greșită a diabetului autoimun cu debut la adult drept DZ tip 2 este una dintre cele mai frecvente capcane diagnostice. Această greșeală apare în primul rând deoarece prezentarea clinică la adult este atipică. Spre deosebire de copii, la care DZ tip 1 debutează adesea cu hiperglicemie importantă și cetoacidoză, adulții cu diabet autoimun formă LADA au de regulă un debut lent, cu simptome blânde și secreție de insulină inițial păstrată. În al doilea rând, există suprapunere fenotipică substanțială cu DZ tip 2, pacienții fiind adesea supraponderali sau obezi, sedentari, sau prezentând elemente de sindrom metabolic. Obezitatea nu exclude diabetul autoimun, însă în practica curentă ea orientează puternic medicul către un diagnostic de DZ tip 2 [2].

Al doilea grup de motive ține de organizarea sistemului de sănătate. Testarea autoanticorpilor nu face parte din evaluarea de rutină a adulților nou-diagnosticați cu diabet din motive de cost, din lipsa accesului facil la testare sau pentru că ghidurile au restricționat istoric această testare la pacienții tineri. Acest fapt perpetuează un bias de vârstă, unde DZ tip 1 e la copil și DZ tip 2 e la adult (greșit). O altă capcană este răspunsul inițial bun la antidiabeticele orale, susținut de funcția β-celulară reziduală încă prezentă în LADA. Metforminul și sulfonilureele pot realiza un control aparent satisfăcător pentru luni sau ani de zile, oferindu-i clinicianului o aparentă soluție ușoară și ieftină [4].

Răspunsul la întrebarea cât de repede este nevoie de tratament cu insulină în diabetul de tip LADA depinde de scopul urmărit. Pentru atingerea controlului glicemic, intervalul de timp până la nevoia de insulină este foarte variabil, dar în general în intervalul 1-5 ani. Ritmul de progresie către nevoia de insulină pentru menținerea glicemiilor în țintă este determinat de viteza cu care procesul autoimun epuizează masa celulelor beta pancreatice. În general există o scădere relativ rapidă în primii ani după diagnostic, urmată de o fază mai lentă și mai stabilă [3].

Dacă scopul devine prezervarea celulelor beta pancreatice, astfel încât să existe cel mai mare beneficiu posibil pe termen lung, insulina ar trebui inițiată pe loc, sub formă de insulină bazală. Dacă peptidul C are valori foarte scăzute (sub 0,3 nmol/L) se impune folosirea unui regim insulinic în mai multe doze, ca în DZ tip 1 clasic. Folosirea tehnologiilor moderne (senzori de glicemie, pompe de insulină) aduce beneficii similare cu DZ tip 1 clasic [6].

În faza incipientă a diabetului autoimun cu debut la adult (LADA), unde secreția endogenă de insulină este parțial păstrată, antidiabeticele orale pot ameliora tranzitoriu controlul glicemic, motiv pentru care există și confuzia cu DZ tip 2. Acest răspuns este însă timp împrumutat, pe care îl plătești cu o dobândă foarte mare. Distrugerea autoimună continuă (chiar accelerat), iar pe măsură ce secreția reziduală de insulină scade, beneficiul aparent al terapiei orale începe să dispară. Alegerea tratamentului trebuie ghidată nu de răspunsul glicemic inițial, ci de natura autoimună a bolii și eventual de funcția β-celulară reziduală, estimată tipic prin peptidul C [3].

Sulfonilureicele trebuie evitate deoarece forțează celule beta pancreatice deja stresate să secrete mai multă insulină, producând mai mult „zgomot", ceea ce face ca sistemul imun să le „audă" mai ușor. Se consideră că sulfonilureicele accelerează epuizarea β-celulară și scurtează timpul până la insulinodependență. Insulina ar trebui inițiată chiar de la diagnostic, dar nu mai târziu de momentul în care agenții orali nu mai mențin țintele, când HbA1c crește în ciuda eforturilor, când peptidul C scade, când apar pierdere ponderală involuntară sau acumulare de corpi cetonici [4].

DZ tip 1 cu debut la adult, inclusiv LADA, are același tipar fundamental de risc ca DZ tip 1 cu debut juvenil. În forma LADA, procesul autoimun evoluează de regulă mai lent și funcția β-celulară reziduală se păstrează mai mult, ceea ce are drept consecință un control glicemic mai bun, mai ales în primii 5 ani. Episoadele de hipoglicemie severă sunt clar mai rare comparativ cu DZ tip 1 cu debut la copil. Adulții cu DZ tip 1 au însă un risc crescut de evenimente cardiovasculare și mortalitate de toate cauzele față de populația generală, care ar putea fi ameliorat în viitor de utilizarea tehnologiilor moderne de eliberare a insulinei (pompe inteligente, capabile de closed-loop) [7].

Când LADA este diagnosticat greșit și tratat inadecvat ca DZ tip 2, tipic cu sulfoniluree, fără insulină, traiectoria poate fi mult mai severă. Determinantul dominant al prognosticului rămâne calitatea controlului glicemic exprimat prin timpul în interval, coeficientul de variabilitate și hemoglobina glicată. Clasificarea corectă și precoce schimbă rezultatele, permițând inițierea oportună a insulinei, cu evitarea regimurilor toxice pentru celulele beta. Sistemele de monitorizare continuă a glicemiei și cele de eliberare automată a insulinei (AID) îmbunătățesc substanțial controlul metabolic și calitatea vieții și sunt recomandate acum chiar de la inițierea insulinoterapiei. DZ tip 1 cu debut la adult este o afecțiune serioasă, dar cu un diagnostic corect și precoce, insulinoterapie inițiată chiar de la diagnostic, monitorizare modernă și control agresiv al factorilor de risc cardiovascular, prognosticul pe termen lung se poate apropia de cel al populației generale [8].