Autoantikörper, die für Typ-1-Diabetes typisch sind

Ein Autoantikörper ist ein Eiweiß aus der Gruppe der Immunglobuline, das Ihr Immunsystem (die B-Lymphozyten) als molekulare Waffe gegen Angreifer bildet. Der entscheidende Unterschied zu einem gewöhnlichen Antikörper liegt in seinem Ziel. Normalerweise erkennen Antikörper fremde Erreger wie Bakterien oder Viren. Ein Autoantikörper greift dagegen eine körpereigene Struktur an — ein Eiweiß, ein Enzym, einen Rezeptor oder einen Bestandteil einer Zelle. Diese Verwechslung zwischen eigen und fremd ist die Ursache der Autoimmunerkrankungen [1].

In der Praxis sind Autoantikörper für Sie vor allem als Krankheitsmarker nützlich. Tauchen sie in Ihrem Blut auf, hat das Immunsystem eine Reaktion gegen ein eigenes Gewebe begonnen. Beim Typ-1-Diabetes sind die Autoantikörper nicht für die Zerstörung der Betazellen in der Bauchspeicheldrüse verantwortlich; diese übernehmen zytotoxische T-Lymphozyten — jene, die direkt töten —, unterstützt von T-Helferzellen, Makrophagen und dendritischen Zellen. Das Vorhandensein von Autoantikörpern zeigt an, dass der Autoimmunprozess läuft, und erlaubt es, den Typ-1-Diabetes schon zu erkennen, bevor Ihr Blutzucker über die Normwerte steigt [1].

Typ-1-Diabetes ist eine Autoimmunerkrankung. Ihr Immunsystem hält die insulinbildenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse fälschlich für eine Bedrohung und beginnt einen Kampf gegen sie [1]. Autoantikörper entstehen, weil die B-Lymphozyten — Zellen des Immunsystems — aktiviert werden und Antikörper gegen Strukturen der Betazellen oder sogar gegen das Insulin selbst bilden. Die genaue Ursache dieser Fehlreaktion ist nicht vollständig geklärt. Man geht von einem Zusammenspiel aus genetischer Veranlagung — vor allem im HLA-System (humanes Leukozytenantigen) — und auslösenden Umweltfaktoren aus. Dazu zählen virale Infektionen, Veränderungen der Darmflora oder weitere, noch unzureichend verstandene Einflüsse.

Autoantikörper treten nicht plötzlich auf. Sie können Monate oder Jahre vor den ersten Beschwerden eines Typ-1-Diabetes erscheinen. Welche Antikörper zuerst kommen und in welcher Reihenfolge, ist von Mensch zu Mensch sehr verschieden [2]. Dieser lange Abstand zwischen dem Beginn der Autoimmunität und dem Anstieg des Blutzuckers erklärt, warum der Typ-1-Diabetes präklinische Stadien hat. Bei erhöhtem Risiko kann die Bestimmung der Autoantikörper die Erkrankung schon in einer Phase erkennen, in der die Betazellen noch fast normal arbeiten.

Die vier international anerkannten, standardisierten Marker des Typ-1-Diabetes sind:

• Insulin-Autoantikörper (IAA);
• Antikörper gegen die Glutamatdecarboxylase (GADA) — vor allem gegen die Isoform GAD65, eine der beiden Varianten des Enzyms;
• Antikörper gegen die Tyrosinphosphatase (IA-2A, auch Antikörper gegen das Inselantigen 2);
• Antikörper gegen den Zinktransporter 8 (ZnT8A) [3].

Dieses Antikörperpanel wird für das Screening auf präsymptomatischen Typ-1-Diabetes bei Menschen mit erhöhtem Risiko empfohlen. Es dient außerdem der Einordnung des Diabetes bei Erwachsenen, wenn der Verdacht auf einen autoimmunen Diabetes besteht [4] [5].

Jeder der vier Autoantikörper erkennt ein anderes Ziel in der Betazelle — deshalb ergänzen sie einander. Fällt ein Antikörper negativ aus, kann die Positivität der anderen den Nachweis der Autoimmunität tragen. Von allen ist GADA bei Erwachsenen am häufigsten, IAA tritt bei kleinen Kindern am frühesten auf. IA-2A weist auf ein erhöhtes Risiko für ein rasches Fortschreiten zu hohen Blutzuckerwerten hin, und ZnT8A ist vor allem dann nützlich, wenn die anderen drei fehlen [6]. Wenn Sie die autoimmune Natur Ihres Diabetes abklären lassen, bietet Ihnen die gemeinsame Bewertung aller vier Autoantikörper die höchste Wahrscheinlichkeit, die Diagnose zu bestätigen.

GAD-Antikörper richten sich gegen das Enzym Glutamatdecarboxylase, das in zwei Hauptformen vorkommt: GAD65 und GAD67. Die in der Praxis eingesetzten Tests erfassen vor allem Antikörper gegen GAD65 [3]. Dieses Enzym findet sich in den Betazellen der Bauchspeicheldrüse, aber auch in Nervenzellen, die den Botenstoff GABA bilden. Deshalb kann der GADA-Wert auch bei einigen seltenen neurologischen Erkrankungen erhöht sein — wichtig, wenn Ihr Befund gedeutet wird.

Beim Typ-1-Diabetes ist GADA der bei Erwachsenen am häufigsten nachgewiesene Autoantikörper und bleibt nach der Diagnose am längsten im Blut nachweisbar [7]. GADA ist der wichtigste Autoantikörper für die Testung Erwachsener mit Verdacht auf Typ-1-Diabetes und damit die Untersuchung der ersten Wahl. Haben Sie bereits Diabetes und ist nur GADA positiv, ohne weitere Autoantikörper, verläuft der Weg zur Insulinabhängigkeit meist langsamer — das Tempo ist jedoch sehr unterschiedlich, und wann mit Insulin begonnen wird, entscheidet Ihre Ärztin oder Ihr Arzt. Dieses Profil ist typisch für die autoimmune Form des Diabetes im Erwachsenenalter, den LADA (latenter Autoimmundiabetes im Erwachsenenalter).

IA-2A-Antikörper richten sich gegen ein Enzym aus der Klasse der Tyrosinphosphatasen — auch Inselantigen 2 oder ICA512 genannt —, das in der Membran der Sekretgranula der Betazellen sitzt. Sekretgranula sind Strukturen im Inneren der Betazellen, die das Insulin lagern, bevor es ins Blut abgegeben wird. Die Zerstörung der Betazellen im Autoimmunprozess legt dieses Eiweiß dem Immunsystem offen, das mit der Bildung von IA-2A reagiert [3].

IA-2A hat eine eigene klinische Bedeutung: Es zeigt ein unabhängiges, erhöhtes Risiko für das Fortschreiten zum symptomatischen Typ-1-Diabetes (Stadium 3) an [8]. Deshalb werden Menschen mit isoliertem IA-2A genauso überwacht wie jene mit mehreren Autoantikörpern. IA-2A kommt bei Kindern und Jugendlichen häufiger vor als bei Erwachsenen. Zusammen mit GADA, IAA oder ZnT8A weist es auf eine fortgeschrittene Autoimmunität und eine hohe Wahrscheinlichkeit hin, dass sich rasch klinisch erhöhte Blutzuckerwerte entwickeln [9].

Insulin-Autoantikörper richten sich gegen das Insulin selbst, also gegen das Hormon, das die Betazellen der Bauchspeicheldrüse bilden. Ihre Besonderheit: Ihr Ziel ist zugleich das Endprodukt der angegriffenen Zellen, was IAA zu einem direkten Marker dafür macht, dass das Immunsystem das Insulin erkannt hat. Bei kleinen Kindern mit genetischer Veranlagung für einen Typ-1-Diabetes ist IAA in der Regel der erste Autoantikörper im Blut. Mitunter ist er viele Jahre vor dem klinischen Beginn der Erkrankung vorhanden [2].

Praktisch wichtig für Sie: IAA lässt sich nicht mehr zuverlässig messen, sobald Sie mit Insulin behandelt werden. Der Grund ist, dass Ihr Körper natürlicherweise Antikörper gegen das zugeführte Insulin bildet und diese sich nicht von den ursprünglich autoimmunen unterscheiden lassen. Deshalb ist die Bestimmung von IAA nur vor Beginn der Insulintherapie sinnvoll, insbesondere bei Kindern oder im Rahmen des Screenings auf präsymptomatischen Typ-1-Diabetes [3].

ZnT8A-Antikörper zielen auf ein Eiweiß namens Zinktransporter 8, das in der Membran der Insulingranula der Betazellen sitzt. Dieser Transporter bringt Zinkionen in das Innere der Granula, und Zink ist entscheidend dafür, dass das Insulin dort in stabiler, kristalliner Form gespeichert wird. ZnT8A zeigt an, dass das Immunsystem dieses Eiweiß als Ziel erkannt hat — nicht, dass der Transporter defekt wäre [10].

ZnT8A ist der zuletzt aufgenommene der vier standardisierten Autoantikörper; beschrieben wurde er 2007. Klinisch ist er besonders als ergänzender Test nützlich. Es kommt vor, dass Ihr Diabetes wie ein Typ 1 aussieht, GADA, IA-2A und IAA aber negativ sind. Dann kann der Nachweis von ZnT8A die autoimmune Natur Ihrer Erkrankung bestätigen [6]. Die Aufnahme von ZnT8A in das Standardpanel hat die diagnostische Sensitivität erhöht — also den Anteil der tatsächlichen Fälle, die die Tests erfassen — und die Zahl der Fälle verringert, die fälschlich als idiopathischer Typ-1-Diabetes oder als atypischer Typ-2-Diabetes eingeordnet werden.

Die für den Typ-1-Diabetes typischen Autoantikörper haben eine hohe Spezifität: Bei Menschen ohne die Erkrankung fallen sie nur sehr selten positiv aus. Ein bestätigt positives Ergebnis spricht in der großen Mehrzahl der Fälle für einen Autoimmunprozess gegen die Betazellen [6]. Je mehr Autoantikörper positiv sind, desto höher ist der diagnostische Wert. Sind zwei oder mehr dauerhaft vorhanden, gilt der Übergang in einen klinisch manifesten Typ-1-Diabetes langfristig als nahezu sicher — auch dann, wenn der Blutzucker zum Zeitpunkt der Testung noch normal ist [9].

Umgekehrt ist die Sensitivität eines einzelnen Autoantikörpers begrenzt; deshalb wird immer das ganze standardisierte Panel getestet. Ein einzelnes positives Ergebnis sollte durch einen zweiten Test bestätigt werden, idealerweise in einem Labor, das am internationalen Standardisierungsprogramm für die Autoantikörpertestung teilnimmt (Islet Autoantibody Standardization Program, kurz IASP). Sie können das Labor danach fragen. Die Bestätigung ist nötig, weil ein bedeutender Teil der Kinder mit nur einem Autoantikörper bei späteren Tests wieder negativ wird [5]. Diese Nachtestung verhindert sowohl eine Unterdiagnose als auch die falsche Einordnung eines Menschen mit einem falsch positiven Ergebnis.

Ja. Ein einzelner Inselautoantikörper in Ihrem Blut ist noch keine Diagnose eines Typ-1-Diabetes und garantiert nicht, dass die Erkrankung auftritt. Ein bedeutender Teil der Menschen mit nur einem positiven Autoantikörper — vor allem im Kindesalter — wird bei wiederholten Tests von selbst wieder negativ, ohne je einen Diabetes zu entwickeln. Ihr Risiko für ein Fortschreiten hängt von mehreren Faktoren ab: der Zahl der vorhandenen Autoantikörper, ihrem Titer (der Menge), dem Alter beim Auftreten, der Art des Autoantikörpers und der genetischen Veranlagung [11].

Sind bei Ihnen dauerhaft zwei oder mehr Autoantikörper vorhanden, ist Ihr Risiko für einen symptomatischen Typ-1-Diabetes langfristig sehr hoch. Der Abstand bis zum Anstieg des Blutzuckers kann jedoch Monate, Jahre oder sogar Jahrzehnte betragen [9]. Diese Phase der Autoimmunität ohne klinisch manifesten Diabetes heißt Stadium 1 (mit normalem Blutzucker) oder Stadium 2 (mit Dysglykämie, also Werten über der Norm, aber unter der Diabetesschwelle) des Typ-1-Diabetes. Sie erlaubt eine sorgfältige Überwachung gemeinsam mit Ihrer Diabetologin oder Ihrem Diabetologen. Sie legen fest, was beobachtet wird — der Blutzucker und der HbA1c, also der Durchschnitt der letzten Monate — und in welchen Abständen, und sie deuten die Ergebnisse. Diese Überwachung hilft Ihnen, einen plötzlichen Beginn mit diabetischer Ketoazidose zu vermeiden, wenn der Blutzucker schließlich ansteigt, wie die Abbildung unten zeigt [12].

Ja, das ist möglich. Bei einem kleinen Teil der Menschen mit Typ-1-Diabetes ist zum Zeitpunkt der Diagnose kein Autoantikörper nachweisbar [13]. Ein negativer Test schließt die Diagnose eines Typ-1-Diabetes nicht aus, in keinem Alter. Der Verdacht bleibt vor allem dann stark, wenn Sie jünger als 35 Jahre sind — die in den Leitlinien verwendete Altersgrenze für die Diagnose eines Typ-1-Diabetes bei Erwachsenen — und wenn Sie keine klinischen Merkmale eines Typ-2-Diabetes oder eines monogenen Diabetes zeigen, also einer seltenen Form, die durch ein einzelnes verändertes Gen entsteht [14].

Dann sprechen das klinische Bild, das rasche Fortschreiten zur Insulinabhängigkeit und ein niedriges C-Peptid — ein Maß für das körpereigene Insulin — für einen Typ-1-Diabetes [5]. Ein Teil dieser Fälle könnte sich durch die technischen Grenzen der Tests erklären. Autoantikörper können in zu geringer Konzentration vorliegen oder sich gegen Strukturen (Antigene) richten, die noch nicht im Standardpanel enthalten sind. Diese Gruppe entspricht der Form des idiopathischen Typ-1-Diabetes, bei der ein dauerhafter Insulinmangel besteht — der Körper bildet praktisch kein Insulin mehr — und eine Neigung zur Ketoazidose, aber ohne Hinweise auf Autoimmunität [15].

Manchmal. Die Werte der Autoantikörper können nach der Diagnose eines Typ-1-Diabetes im Stadium 3 allmählich sinken, und einige werden bei späteren Tests nicht mehr nachgewiesen. Erklärt wird das durch das Versiegen der Antigene: Je vollständiger Ihre Betazellen zerstört sind, desto mehr verschwindet die Quelle, die das Immunsystem anregt, und die Bildung von Autoantikörpern nimmt ab [7]. Die vier standardisierten Autoantikörper verhalten sich dabei unterschiedlich: GADA bleibt am längsten nachweisbar, mitunter Jahre oder Jahrzehnte nach der Diagnose, während IA-2A und ZnT8A schneller absinken.

Bei den IAA ist die Lage besonders. Sobald Sie mit der Insulintherapie beginnen, bildet Ihr Körper Antikörper gegen das zugeführte Insulin, die sich von den ursprünglich autoimmunen nicht unterscheiden lassen — der Test ist deshalb nicht mehr auswertbar. Diese Dynamik erklärt, warum die Bestimmung der Autoantikörper kein IAA enthalten sollte, wenn Sie nach mehreren Jahren Insulintherapie die Diabetesform klären möchten. Ein negatives Ergebnis schließt einen autoimmunen Ursprung der Erkrankung jedoch nicht aus.

Ja. Die Forschung zur Autoimmunität beim Typ-1-Diabetes hat mehrere Autoantikörper gefunden, die noch nicht im standardisierten Routinepanel enthalten sind, aber aktiv untersucht werden. Dazu gehören Antikörper gegen Tetraspanin 7 (TSPAN7), ein Eiweiß der Granula der Betazellen, das mit dem Antigen IA-2 verwandt ist, sowie Antikörper gegen Chromogranin A. Untersucht werden außerdem Autoantikörper gegen neue Strukturen der Betazellen, die durch Veränderungen einzelner Eiweiße im Lauf der Zeit entstehen — eine Art vorzeitiges Altern dieser Eiweiße [10].

Diese zusätzlichen Marker verfolgen zwei Ziele. Erstens sollen sie jene Fälle erkennen, in denen ein Typ-1-Diabetes vorliegt, die vier klassischen Autoantikörper aber negativ sind — die scheinbar idiopathische Form. Zweitens sollen sie die Risikoabschätzung bei Menschen mit bereits bestätigter Autoimmunität verfeinern [15]. Derzeit bleiben diese Tests der Forschung vorbehalten. Wahrscheinlich wird sich die Liste der routinemäßig genutzten Autoantikörper in den nächsten Jahren erweitern. Das kann Ihnen eine sicherere Diagnose und eine bessere Einschätzung des Risikos bringen.