📘 Autoanticorpos específicos da diabetes tipo 1

Um autoanticorpo é uma proteína do tipo imunoglobulina, que o teu sistema imunitário (os linfócitos B) produz como uma arma molecular contra os agressores. A diferença essencial em relação a um anticorpo habitual reside no seu alvo. Normalmente, os anticorpos reconhecem agentes estranhos, tais como as bactérias ou os vírus, enquanto um autoanticorpo ataca uma estrutura própria do teu corpo, como uma proteína, uma enzima, um receptor ou um componente de uma célula. Esta confusão entre o que é próprio e estranho constitui a causa das doenças autoimunes [1].

Na prática, os autoanticorpos ser-te-ão úteis sobretudo como marcadores de doença. Se aparecerem no teu sangue, significa que o teu sistema imunitário desencadeou uma reação dirigida contra um dos teus próprios tecidos. No caso da DM1, os autoanticorpos não são responsáveis pela destruição das células beta do pâncreas, sendo esta realizada pelos linfócitos T e seus aliados. A presença dos autoanticorpos sinaliza a existência do processo autoimune e permite estabelecer o diagnóstico de DM1 mesmo antes de a tua glicemia ultrapassar os valores normais [1].

A DM1 é uma doença autoimune, na qual o teu sistema imunitário identifica erradamente as células beta do pâncreas (as que produzem insulina) como uma ameaça e inicia uma batalha contra elas [1]. Os autoanticorpos aparecem porque os linfócitos B (células do sistema imunitário) são ativados e começam a produzir anticorpos contra estruturas das células beta ou mesmo contra a própria insulina. A causa exata desta reação errada não está completamente elucidada, mas pressupõe-se a existência de uma combinação entre uma predisposição genética (sobretudo o sistema HLA) e alguns fatores desencadeantes do ambiente, como as infeções virais, as alterações da microbiota intestinal ou outras influências ainda insuficientemente compreendidas [15].

O aparecimento dos autoanticorpos não é um evento brusco. Eles podem aparecer vários meses ou anos antes de apresentares as manifestações clínicas da DM1, e o tipo e a ordem de aparecimento variam enormemente de uma pessoa para outra [2]. Este intervalo longo entre o início da autoimunidade e o aparecimento da hiperglicemia explica por que a DM1 tem estádios pré-clínicos e por que, se tens um risco elevado, o doseamento dos autoanticorpos pode identificar a doença ainda na fase em que as células beta funcionam quase normalmente.

Os quatro autoanticorpos reconhecidos internacionalmente como marcadores padronizados da DM1 são os anticorpos anti-insulina (IAA), os anticorpos anti-descarboxilase do ácido glutâmico (GADA, dirigidos especialmente contra a isoforma GAD65), os anticorpos anti-tirosina fosfatase (IA-2A ou anti-antigénio insular 2) e os anticorpos anti-transportador 8 de zinco (ZnT8A) [3]. Este é o painel de anticorpos recomendado tanto para o rastreio da DM1 pré-sintomática em pessoas de alto risco como para a classificação da diabetes em adultos, quando existe suspeita de diabetes autoimune [8] [9].

Cada um dos quatro autoanticorpos reconhece um alvo diferente das células beta pancreáticas, o que torna o painel complementar. Se um anticorpo der negativo, a positividade dos outros pode compensar para estabelecer a presença da autoimunidade. De todos eles, o GADA é o mais frequentemente encontrado em adultos, o IAA aparece mais cedo em crianças pequenas, o IA-2A sinaliza um risco aumentado de progressão rápida para hiperglicemia, e o ZnT8A é útil sobretudo quando os outros três anticorpos estão ausentes [4]. Quando exploras a natureza autoimune da diabetes, a avaliação combinada dos quatro autoanticorpos oferece-te a maior probabilidade de confirmação do diagnóstico.

Os anticorpos GADA são autoanticorpos dirigidos contra a enzima chamada descarboxilase do ácido glutâmico, que existe em duas formas principais, GAD65 e GAD67. Os testes clínicos usados na prática detetam especialmente os anticorpos anti-GAD65 [3]. Esta enzima encontra-se nas células beta do pâncreas, mas também nos neurónios que produzem o neurotransmissor GABA, motivo pelo qual o nível de GADA pode estar elevado também em algumas afeções neurológicas raras, facto que deve ser conhecido quando o teu resultado é interpretado.

No contexto da DM1, o GADA é o autoanticorpo mais frequentemente identificado em adultos e tende a persistir mais tempo no sangue após o diagnóstico [10]. O GADA representa o autoanticorpo principal recomendado para o doseamento em adultos com suspeita de DM1, sendo a investigação de primeira linha. Se já tens diabetes e descobres apenas um GADA positivo, sem outros autoanticorpos presentes, a evolução para a dependência de insulina é esperada lenta, e este perfil é característico da forma autoimune da diabetes tipo 1 do adulto chamada LADA (diabetes autoimune latente do adulto).

Os anticorpos IA-2A são dirigidos contra uma enzima da classe das tirosina fosfatases (também chamada antigénio insular 2 ou ICA512), localizada na membrana dos grânulos secretores das células beta. Os grânulos secretores são estruturas no interior das células beta que armazenam a insulina antes de ser libertada para o sangue. A destruição das células beta no quadro do processo autoimune expõe esta proteína ao sistema imunitário, que reage produzindo IA-2A [3].

O IA-2A tem um significado clínico particular, indicando um risco independente e aumentado de progressão para DM1 sintomática (estádio 3) [7]. Por este motivo, a monitorização das pessoas com IA-2A isolado é feita do mesmo modo que para aquelas com vários autoanticorpos presentes. O IA-2A é mais frequente em crianças e adolescentes em comparação com os adultos, e a sua combinação com GADA, IAA ou ZnT8A sinaliza uma autoimunidade avançada e uma alta probabilidade de evolução rápida para hiperglicemia clinicamente manifesta [6].

Os anticorpos IAA são autoanticorpos dirigidos contra a insulina, a hormona produzida pelas células beta do pâncreas. A sua particularidade é que o seu alvo é também o produto final das células agredidas, o que faz do IAA um marcador direto do reconhecimento autoimune da insulina. Na criança pequena com predisposição genética para DM1, o IAA é geralmente o primeiro autoanticorpo que aparece no sangue, por vezes muitos anos antes do início clínico da doença [2].

Um aspeto prático importante para ti é que o IAA não pode ser medido de forma fiável depois de iniciares o tratamento com insulina, porque o teu organismo produz naturalmente anticorpos contra a insulina exógena, e estes não podem ser diferenciados dos autoanticorpos propriamente ditos. Por este motivo, o doseamento do IAA só é útil antes do início da insulinoterapia, especialmente em crianças ou no contexto do rastreio da DM1 pré-sintomática [3].

Os anticorpos ZnT8A visam uma proteína chamada transportador 8 de zinco, presente na membrana dos grânulos de insulina das células beta. Este transportador tem o papel de levar iões zinco para o interior dos grânulos, e o zinco é essencial para o armazenamento local da insulina sob forma cristalizada estável. Qualquer defeito desta estrutura afeta a capacidade da célula beta para armazenar e libertar corretamente a insulina [11].

O ZnT8A é o mais recentemente incluído entre os quatro autoanticorpos padronizados, tendo sido descrito em 2007, e tem uma utilidade clínica especial como teste complementar. Se se suspeitar que a forma de diabetes que tens é, na realidade, do tipo 1, mas o GADA, o IA-2A e o IAA são negativos, a presença do ZnT8A pode confirmar a natureza autoimune da tua doença [4]. A inclusão do ZnT8A no painel padrão aumentou a sensibilidade diagnóstica, reduzindo o número de casos rotulados erradamente como DM1 idiopática ou como DM2 atípica.

Os autoanticorpos específicos da DM1 têm uma especificidade elevada, o que significa que um resultado positivo confirmado indica, na grande maioria dos casos, um processo autoimune dirigido contra as células beta [4]. Quanto maior é o número de autoanticorpos positivos, maior é o valor diagnóstico. Se tens dois ou mais autoanticorpos presentes de forma persistente, a evolução para DM1 clinicamente manifesta é considerada quase certa a longo prazo, mesmo que a glicemia ainda esteja normal no momento do teste [6].

Por outro lado, a sensibilidade de um único autoanticorpo é limitada, motivo pelo qual o teste é sempre realizado para todo o painel padronizado. Um resultado positivo único deve ser confirmado por um segundo teste, idealmente num laboratório participante no programa internacional de padronização (Islet Autoantibody Standardization Program), porque uma parte importante das crianças com um único autoanticorpo pode voltar à negatividade em testes posteriores [9]. Esta repetição do teste previne tanto o subdiagnóstico como a rotulagem errada como DM1 de uma pessoa com um resultado falsamente positivo.

Sim. A presença de um autoanticorpo pancreático no teu sangue não equivale ao diagnóstico de DM1 e não garante o aparecimento da doença. Uma parte importante das pessoas que têm um único autoanticorpo positivo, sobretudo na infância, voltam espontaneamente à negatividade em testes repetidos, sem que a diabetes apareça nunca. O teu risco de progressão depende de vários fatores, como o número de autoanticorpos presentes, o seu título (quantidade), a idade em que aparecem, o tipo de autoanticorpo e a predisposição genética [5].

Se tens persistentemente dois ou mais autoanticorpos, o teu risco de evolução para DM1 sintomática é muito elevado a longo prazo, mas o intervalo até ao aparecimento da hiperglicemia pode ser de meses, anos ou mesmo décadas [6]. Esta fase de autoimunidade sem diabetes clinicamente manifesta é denominada estádio 1 (com glicemia normal) ou estádio 2 (com disglicemia) da DM1 e permite-te uma vigilância atenta, para evitar o início brusco com cetoacidose diabética, quando a hiperglicemia finalmente aparece [12]. E não esqueçamos que os autoanticorpos não destroem as células beta pancreáticas, apenas chamam a nossa atenção para o facto de outra coisa as estar a destruir.

Sim, é possível. Uma pequena parte dos doentes com DM1 não tem qualquer autoanticorpo detetável no momento do diagnóstico [13]. Se tens menos de 35 anos e não apresentas características clínicas de DM2 ou de diabetes monogénica, um teste negativo para autoanticorpos não exclui o teu diagnóstico de DM1. Neste caso, o quadro clínico, a evolução rápida para a dependência de insulina e o nível baixo do péptido C orientam o diagnóstico para DM1 [9].

Uma parte destes casos poderia ser explicada pelas limitações técnicas dos testes, como autoanticorpos presentes em concentrações demasiado pequenas ou dirigidos contra estruturas (antigénios) ainda não incluídas no painel padrão. Esta categoria corresponde à forma chamada DM1 idiopática, na qual existe insulinopenia permanente e tendência à cetoacidose, mas sem provas de autoimunidade [14].

Sim, o nível dos autoanticorpos pode diminuir progressivamente depois de receberes o diagnóstico de DM1 estádio 3, e alguns podem tornar-se indetetáveis em testes posteriores. Este fenómeno explica-se pelo esgotamento dos antigénios. À medida que as tuas células beta são destruídas quase na totalidade, a fonte que estimula o sistema imunitário desaparece, e a produção de autoanticorpos diminui [10]. Os quatro autoanticorpos padronizados têm, contudo, um comportamento diferente. O GADA persiste mais tempo, por vezes anos ou décadas após o diagnóstico, enquanto o IA-2A e o ZnT8A diminuem mais rapidamente.

No caso dos anticorpos IAA, a situação é particular. Depois de iniciares a insulinoterapia, o teu organismo produz anticorpos contra a insulina exógena, que não podem ser diferenciados dos autoanticorpos iniciais, motivo pelo qual o teste deixa de ser interpretável. Esta dinâmica explica por que, se quiseres clarificar o tipo de diabetes após vários anos de tratamento com insulina, o doseamento dos autoanticorpos não deve incluir o IAA. Contudo, um resultado negativo não exclui a origem autoimune da doença.

Sim. A investigação no domínio da autoimunidade da DM1 identificou vários autoanticorpos que ainda não estão incluídos no painel padronizado de rotina, mas que são ativamente estudados. Entre eles contam-se os anticorpos anti-tetraspanina 7 (TSPAN7), uma proteína dos grânulos das células beta, aparentada com o antigénio IA-2, os anticorpos anti-cromogranina A, mas também autoanticorpos dirigidos contra novas estruturas geradas por modificações ocorridas ao longo do tempo em algumas proteínas das células beta (como um envelhecimento prematuro das mesmas) [11].

O objetivo da integração destes marcadores adicionais é, por um lado, a identificação dos casos em que a DM1 está presente, mas os quatro autoanticorpos clássicos são negativos (forma aparentemente idiopática), e, por outro lado, o refinamento da estimativa do risco de progressão em pessoas com autoimunidade já confirmada [14]. Atualmente, estes testes permanecem ao nível da investigação. É provável que nos próximos anos a lista dos autoanticorpos correntemente usados se alargue, o que poderá oferecer-te um diagnóstico mais seguro e uma melhor avaliação do risco.