Autoanticorpii specifici diabetului de tip 1

Un autoanticorp este o proteină de tip imunoglobulină, pe care sistemul tău imunitar (limfocitele B) o produce ca pe o armă moleculară împotriva agresorilor. Diferența esențială față de un anticorp obișnuit constă în ținta lui. În mod normal, anticorpii recunosc agenți străini, cum ar fi bacteriile sau virusurile. Un autoanticorp atacă însă o structură proprie a corpului tău, cum ar fi o proteină, o enzimă, un receptor sau o componentă a unei celule. Această confuzie între ce înseamnă propriu și străin reprezintă cauza bolilor autoimune [1].

În practică, autoanticorpii îți sunt utili în primul rând ca markeri de boală. Dacă apar în sângele tău înseamnă că sistemul imun a inițiat o reacție îndreptată împotriva unui țesut propriu. În cazul DZ tip 1, autoanticorpii nu sunt responsabili pentru distrugerea celulelor beta din pancreas, aceasta fiind realizată de limfocitele T citotoxice (cele care ucid direct), ajutate de limfocitele T helper, de macrofage și de celulele dendritice. Prezența autoanticorpilor semnalează existența procesului autoimun și permite stabilirea diagnosticului de DZ tip 1 chiar înainte ca glicemia ta să crească peste valorile normale [1].

DZ tip 1 este o boală autoimună. Sistemul tău imunitar identifică în mod eronat celulele beta din pancreas (cele care produc insulină) ca o amenințare și începe o bătălie împotriva lor [1]. Autoanticorpii apar deoarece limfocitele B (celule ale sistemului imun) sunt activate și încep să producă anticorpi împotriva unor structuri din celulele beta sau chiar împotriva insulinei însăși. Cauza exactă a acestei reacții greșite nu este complet elucidată. Se presupune existența unei combinații între o predispoziție genetică (mai ales sistemul HLA, antigenul leucocitar uman) și unii factori declanșatori din mediu. Este vorba despre infecțiile virale, modificările microbiotei intestinale sau alte influențe încă insuficient înțelese.

Apariția autoanticorpilor nu este un eveniment brusc. Ei pot apărea cu mai multe luni sau ani înainte ca tu să prezinți manifestările clinice ale DZ tip 1. Tipul și ordinea apariției variază foarte mult de la o persoană la alta [2]. Acest interval lung dintre debutul autoimunității și apariția hiperglicemiei explică de ce DZ tip 1 are stadii preclinice. Dacă ai un risc crescut, dozarea autoanticorpilor poate identifica boala încă din faza în care celulele beta funcționează aproape normal.

Cei patru autoanticorpi recunoscuți internațional drept markeri standardizați ai DZ tip 1 sunt:

• anticorpii anti-insulină (IAA).
• anticorpii anti-decarboxilaza acidului glutamic (GADA) — îndreptați în special împotriva izoformei GAD65 (una dintre cele două variante ale enzimei).
• anticorpii anti-tirozin fosfatază (IA-2A sau anti-antigen insular 2).
• anticorpii anti-transportor 8 de zinc (ZnT8A) [3].

Acesta este panelul de anticorpi recomandat pentru screening-ul DZ tip 1 presimptomatic la persoanele cu risc crescut. El se folosește și pentru clasificarea diabetului la adulți, atunci când există suspiciunea unui diabet autoimun [4] [5].

Fiecare dintre cei patru autoanticorpi recunoaște o țintă diferită din celulele beta pancreatice, ceea ce face panelul complementar. Dacă un anticorp iese negativ, pozitivitatea altora poate compensa în stabilirea prezenței autoimunității. Dintre toți, GADA este cel mai frecvent întâlnit la adulți, iar IAA apare cel mai devreme la copiii mici. IA-2A semnalează un risc crescut de progresie rapidă către hiperglicemie, iar ZnT8A este util mai ales atunci când ceilalți trei anticorpi sunt absenți [6]. Atunci când îți investighezi natura autoimună a diabetului, evaluarea combinată a celor patru autoanticorpi îți oferă cea mai înaltă probabilitate de confirmare a diagnosticului.

Anticorpii GADA sunt autoanticorpi îndreptați împotriva enzimei numite decarboxilaza acidului glutamic, care există în două forme principale, GAD65 și GAD67. Testele clinice folosite în practică detectează în special anticorpii anti-GAD65 [3]. Această enzimă se găsește în celulele beta din pancreas, dar și în neuronii care produc neurotransmițătorul GABA. De aceea nivelul GADA poate fi crescut și în câteva afecțiuni neurologice rare, un aspect important atunci când îți este interpretat rezultatul.

În contextul DZ tip 1, GADA este cel mai frecvent autoanticorp identificat la adulți și are tendința să persiste cel mai mult timp în sânge după diagnostic [7]. GADA reprezintă principalul autoanticorp recomandat pentru testarea adulților cu suspiciune de DZ tip 1, fiind investigația de primă linie. Dacă ai deja diabet și descoperi doar GADA pozitiv, fără alți autoanticorpi prezenți, evoluția către dependența de insulină este de obicei mai lentă, dar ritmul diferă mult de la o persoană la alta, iar momentul începerii insulinei îl stabilește medicul tău. Acest profil este caracteristic formei autoimune a diabetului de tip 1 al adultului, numită LADA (diabetul autoimun latent al adultului).

Anticorpii IA-2A sunt îndreptați împotriva unei enzime din clasa tirozin fosfatază (numită și antigen insular 2 sau ICA512), localizată pe membrana granulelor secretorii din celulele beta. Granulele secretorii sunt structuri din interiorul celulelor beta care depozitează insulina înainte ca ea să fie eliberată în sânge. Distrugerea celulelor beta în cadrul procesului autoimun expune această proteină sistemului imun, care reacționează prin producerea de IA-2A [3].

IA-2A are o semnificație clinică aparte, indicând un risc independent și crescut de progresie către DZ tip 1 simptomatic (stadiul 3) [8]. Din acest motiv, monitorizarea persoanelor cu IA-2A izolat se face la fel ca pentru cele cu mai mulți autoanticorpi prezenți. IA-2A este mai frecvent la copii și adolescenți comparativ cu adulții. Combinarea sa cu GADA, IAA sau ZnT8A semnalează o autoimunitate avansată și o probabilitate ridicată de evoluție rapidă către hiperglicemie clinic manifestă [9].

Anticorpii IAA sunt autoanticorpi îndreptați împotriva insulinei, hormonul produs de celulele beta din pancreas. Particularitatea lor este aceea că ținta lor este și produsul final al celulelor agresate, ceea ce face din IAA un marker direct al recunoașterii autoimune a insulinei. La copilul mic cu predispoziție genetică pentru DZ tip 1, IAA este de obicei primul autoanticorp care apare în sânge. Uneori, el este prezent cu mulți ani înainte de debutul clinic al bolii [2].

Un aspect practic important pentru tine este că IAA nu poate fi măsurat în mod fiabil după ce începi tratamentul cu insulină. Explicația este că organismul tău produce în mod natural anticorpi împotriva insulinei exogene, iar aceștia nu pot fi diferențiați de cei autoimuni propriu-ziși. Din acest motiv, dozarea IAA este utilă doar înainte de începerea insulinoterapiei, în special la copii sau în contextul screening-ului pentru DZ tip 1 presimptomatic [3].

Anticorpii ZnT8A vizează o proteină numită transportor 8 de zinc, prezentă în membrana granulelor de insulină din celulele beta. Acest transportor are rolul de a aduce ioni de zinc în interiorul granulelor, iar zincul este esențial pentru depozitarea locală a insulinei sub formă cristalizată stabilă. Anticorpii ZnT8A arată că sistemul imun a recunoscut această proteină ca țintă, nu că transportorul ar fi defect [10].

ZnT8A este cel mai recent inclus dintre cei patru autoanticorpi standardizați, fiind descris în 2007. El are o utilitate clinică deosebită ca test complementar. Se întâmplă ca diabetul tău să pară de tip 1, dar GADA, IA-2A și IAA să fie negativi. În acest caz, prezența ZnT8A poate confirma natura autoimună a bolii tale [6]. Includerea ZnT8A în panelul standard a crescut sensibilitatea diagnostică (proporția cazurilor reale pe care testele le depistează), reducând numărul de cazuri etichetate eronat drept DZ tip 1 idiopatic sau drept DZ tip 2 atipic.

Autoanticorpii specifici DZ tip 1 au o specificitate ridicată (dau foarte rar rezultate pozitive la persoane fără boală). Un rezultat pozitiv confirmat indică în marea majoritate a cazurilor un proces autoimun îndreptat împotriva celulelor beta [6]. Cu cât numărul de autoanticorpi pozitivi este mai mare, cu atât valoarea diagnostică crește. Dacă ai doi sau mai mulți autoanticorpi prezenți persistent, evoluția către DZ tip 1 clinic manifest este considerată aproape sigură pe termen lung. Acest lucru rămâne valabil chiar dacă glicemia este încă normală în momentul testării [9].

Pe de altă parte, sensibilitatea unui singur autoanticorp este limitată, motiv pentru care testarea se face întotdeauna pentru întregul panel standardizat. Un rezultat pozitiv unic trebuie confirmat printr-un al doilea test, ideal într-un laborator participant la programul internațional de standardizare a testării autoanticorpilor (în engleză Islet Autoantibody Standardization Program, prescurtat IASP). Poți întreba laboratorul dacă participă la acest program. Confirmarea este necesară deoarece o parte importantă dintre copiii cu un singur autoanticorp pot reveni la negativitate la testările ulterioare [5]. Această retestare previne atât subdiagnosticarea, cât și etichetarea eronată drept DZ tip 1 a unei persoane cu un rezultat fals pozitiv.

Da. Prezența unui autoanticorp insular în sângele tău nu echivalează cu diagnosticul de DZ tip 1 și nu garantează apariția bolii. O parte importantă dintre persoanele care au un singur autoanticorp pozitiv, mai ales în copilărie, revin spontan la negativitate la testările repetate, fără ca diabetul să apară vreodată. Riscul tău de progresie depinde de mai mulți factori, cum ar fi numărul de autoanticorpi prezenți, titrul (cantitatea) acestora, vârsta la care apar, tipul autoanticorpului și predispoziția genetică [11].

Dacă ai persistent doi sau mai mulți autoanticorpi, riscul tău de evoluție către DZ tip 1 simptomatic este foarte ridicat pe termen lung. Intervalul până la apariția hiperglicemiei poate fi însă de luni, ani sau chiar decenii [9]. Această fază de autoimunitate fără diabet clinic manifest este denumită stadiul 1 (cu glicemie normală) sau stadiul 2 (cu disglicemie, adică valori ale glicemiei peste normal, dar sub pragul de diabet) de DZ tip 1. Ea îți permite o supraveghere atentă, făcută împreună cu medicul tău diabetolog. El stabilește ce se urmărește (glicemia și hemoglobina glicată, adică media glicemiei din ultimele luni) și la ce interval, iar tot el îți interpretează rezultatele. Această urmărire te ajută să eviți debutul brusc cu cetoacidoză diabetică, atunci când apare în final hiperglicemia, așa cum arată figura de mai jos [12].

Da, este posibil. O mică parte dintre pacienții cu DZ tip 1 nu au niciun autoanticorp detectabil în momentul diagnosticului [13]. Un test negativ pentru autoanticorpi nu îți exclude diagnosticul de DZ tip 1, indiferent de vârstă. Suspiciunea rămâne puternică mai ales dacă ai sub 35 de ani (pragul de vârstă folosit în ghiduri pentru diagnosticul DZ tip 1 la adult) și dacă nu prezinți trăsături clinice de DZ tip 2 sau de diabet monogenic (o formă rară de diabet, produsă de o singură genă modificată) [14].

În acest caz tabloul clinic, evoluția rapidă către dependența de insulină și nivelul scăzut al peptidului C (un martor al insulinei produse de corp) orientează diagnosticul către DZ tip 1 [5]. O parte dintre aceste cazuri ar putea fi explicate prin limitele tehnice ale testelor. Autoanticorpii pot fi prezenți în concentrații prea mici sau îndreptați împotriva unor structuri (antigene) încă neincluse în panelul standard. Această categorie corespunde formei numite DZ tip 1 idiopatic, în care există insulinopenie permanentă (corpul nu mai produce practic deloc insulină) și tendință la cetoacidoză, dar fără dovezi de autoimunitate [15].

Uneori. Nivelul autoanticorpilor poate scădea progresiv după ce primești diagnosticul de DZ tip 1 stadiul 3, iar unii pot deveni nedetectabili la testări ulterioare. Acest fenomen este explicat de epuizarea antigenelor. Pe măsură ce celulele tale beta sunt distruse aproape în totalitate, sursa care stimulează sistemul imun dispare, iar producția de autoanticorpi se reduce [7]. Cei patru autoanticorpi standardizați au însă un comportament diferit. GADA persistă cel mai mult timp, uneori ani sau decenii după diagnostic, în timp ce IA-2A și ZnT8A scad mai rapid.

În cazul anticorpilor IAA, situația este aparte. După ce începi insulinoterapia, organismul tău produce anticorpi împotriva insulinei exogene, care nu pot fi diferențiați de cei autoimuni inițiali, motiv pentru care testul nu mai este interpretabil. Această dinamică explică de ce, dacă vrei să clarifici tipul de diabet după mai mulți ani de tratament cu insulină, dozarea autoanticorpilor nu trebuie să includă IAA. Totuși, un rezultat negativ nu exclude originea autoimună a bolii.

Da. Cercetarea în domeniul autoimunității din DZ tip 1 a identificat mai mulți autoanticorpi care nu sunt încă incluși în panelul standardizat de rutină, dar care sunt studiați activ. Printre aceștia se numără anticorpii anti-tetraspanină 7 (TSPAN7), o proteină din granulele celulelor beta înrudită cu antigenul IA-2 și anticorpii anti-cromogranină A. Sunt studiați și autoanticorpi îndreptați împotriva unor structuri noi din celulele beta. Acestea se formează prin modificări apărute în timp în unele proteine, ca o îmbătrânire prematură a lor [10].

Acești markeri suplimentari au două scopuri. Primul este identificarea cazurilor în care DZ tip 1 este prezent, dar cei patru autoanticorpi clasici sunt negativi (forma aparent idiopatică). Al doilea este rafinarea estimării riscului de progresie la persoanele cu autoimunitate deja confirmată [15]. În prezent, aceste teste rămân la nivel de cercetare. Este probabil ca în următorii ani lista autoanticorpilor utilizați curent să se lărgească. Asta îți va putea oferi un diagnostic mai sigur și o evaluare mai bună a riscului.