Autoprzeciwciała swoiste dla cukrzycy typu 1

Autoprzeciwciało to białko z grupy immunoglobulin, które układ odpornościowy (limfocyty B) wytwarza jako broń molekularną przeciw najeźdźcom. Zasadnicza różnica wobec zwykłego przeciwciała tkwi w celu. Normalnie przeciwciała rozpoznają czynniki obce, jak bakterie czy wirusy. Autoprzeciwciało atakuje natomiast strukturę własnego organizmu: białko, enzym, receptor albo element komórki. To pomylenie tego, co własne, z tym, co obce, jest przyczyną chorób autoimmunologicznych [1].

W praktyce autoprzeciwciała są dla Ciebie przede wszystkim markerami choroby. Jeśli pojawią się we krwi, oznacza to, że układ odpornościowy rozpoczął reakcję skierowaną przeciw jednej z Twoich tkanek. W cukrzycy typu 1 autoprzeciwciała nie odpowiadają za niszczenie komórek beta trzustki — robią to limfocyty T cytotoksyczne (te, które zabijają bezpośrednio), wspierane przez limfocyty T pomocnicze, makrofagi i komórki dendrytyczne. Obecność autoprzeciwciał sygnalizuje, że proces autoimmunologiczny istnieje. Pozwala też rozpoznać cukrzycę typu 1 jeszcze zanim glikemia przekroczy wartości prawidłowe [1].

Cukrzyca typu 1 jest chorobą autoimmunologiczną. Układ odpornościowy błędnie rozpoznaje komórki beta trzustki (te wytwarzające insulinę) jako zagrożenie i rozpoczyna z nimi walkę [1]. Autoprzeciwciała pojawiają się, ponieważ limfocyty B (komórki układu odpornościowego) ulegają pobudzeniu i zaczynają wytwarzać przeciwciała przeciw strukturom komórek beta albo nawet przeciw samej insulinie. Dokładna przyczyna tej błędnej reakcji nie jest w pełni poznana. Przyjmuje się, że współdziałają predyspozycja genetyczna (zwłaszcza układ HLA, antygen leukocytów ludzkich) i pewne czynniki środowiskowe. Należą do nich zakażenia wirusowe, zaburzenia mikrobioty jelitowej albo inne, wciąż słabo poznane wpływy.

Pojawienie się autoprzeciwciał nie jest zdarzeniem nagłym. Mogą wystąpić na wiele miesięcy albo lat przed klinicznymi objawami cukrzycy typu 1. Rodzaj i kolejność ich pojawiania się bardzo różnią się między osobami [2]. Ten długi odstęp między początkiem autoimmunizacji a pojawieniem się hiperglikemii tłumaczy, dlaczego cukrzyca typu 1 ma stadia przedkliniczne. Jeśli należysz do grupy dużego ryzyka, badanie autoprzeciwciał może wykryć chorobę wtedy, gdy komórki beta działają jeszcze niemal prawidłowo.

Cztery autoprzeciwciała uznane na świecie za standardowe markery cukrzycy typu 1 to:

• przeciwciała przeciwinsulinowe (IAA);
• przeciwciała przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GADA) — skierowane zwłaszcza przeciw izoformie GAD65 (jednej z dwóch odmian enzymu);
• przeciwciała przeciw fosfatazie tyrozynowej (IA-2A, czyli przeciw antygenowi wyspowemu 2);
• przeciwciała przeciw transporterowi cynku 8 (ZnT8A) [3].

To panel przeciwciał zalecany zarówno do badań przesiewowych w stadium przedobjawowym u osób dużego ryzyka, jak i do klasyfikacji cukrzycy u dorosłych, gdy podejrzewa się cukrzycę autoimmunologiczną [4] [5].

Każde z czterech autoprzeciwciał rozpoznaje inny cel w komórkach beta trzustki, dzięki czemu panel jest komplementarny. Jeśli jedno przeciwciało wyjdzie ujemnie, dodatni wynik pozostałych może wystarczyć do stwierdzenia autoimmunizacji. Spośród wszystkich GADA występuje najczęściej u dorosłych, a IAA pojawia się najwcześniej u małych dzieci. IA-2A sygnalizuje zwiększone ryzyko szybkiego przejścia do hiperglikemii, a ZnT8A przydaje się zwłaszcza wtedy, gdy pozostałych trzech przeciwciał brak [6]. Gdy badasz autoimmunologiczne podłoże cukrzycy, oznaczenie wszystkich czterech autoprzeciwciał razem daje największą szansę potwierdzenia rozpoznania.

Przeciwciała GADA to autoprzeciwciała skierowane przeciw enzymowi zwanemu dekarboksylazą kwasu glutaminowego, który występuje w dwóch głównych postaciach: GAD65 i GAD67. Testy stosowane w praktyce wykrywają przede wszystkim przeciwciała anty-GAD65 [3]. Enzym ten znajduje się w komórkach beta trzustki, ale też w neuronach wytwarzających neuroprzekaźnik GABA. Dlatego stężenie GADA bywa podwyższone również w kilku rzadkich chorobach neurologicznych — o czym trzeba pamiętać przy interpretacji Twojego wyniku.

W cukrzycy typu 1 GADA jest najczęściej wykrywanym autoprzeciwciałem u dorosłych i zwykle utrzymuje się we krwi najdłużej po rozpoznaniu [7]. GADA jest głównym autoprzeciwciałem zalecanym u dorosłych z podejrzeniem cukrzycy typu 1 i stanowi badanie pierwszego wyboru. Jeśli masz już cukrzycę i wykryto u Ciebie tylko dodatnie GADA, bez innych autoprzeciwciał, przechodzenie do zależności od insuliny jest zwykle wolniejsze, ale tempo bardzo różni się między osobami, a moment rozpoczęcia insuliny ustala lekarz. Taki profil jest charakterystyczny dla autoimmunologicznej postaci cukrzycy typu 1 o początku w wieku dorosłym, zwanej LADA (utajona cukrzyca autoimmunologiczna dorosłych).

Przeciwciała IA-2A są skierowane przeciw enzymowi z grupy fosfataz tyrozynowych (zwanemu też antygenem wyspowym 2 albo ICA512), umieszczonemu w błonie ziarnistości wydzielniczych komórek beta. Ziarnistości wydzielnicze to struktury wewnątrz komórek beta, w których magazynowana jest insulina przed uwolnieniem do krwi. Niszczenie komórek beta w procesie autoimmunologicznym odsłania to białko przed układem odpornościowym, który reaguje wytwarzaniem IA-2A [3].

IA-2A ma szczególne znaczenie kliniczne, bo wskazuje na niezależne i zwiększone ryzyko przejścia do objawowej cukrzycy typu 1 (stadium 3) [8]. Dlatego osoby z izolowanym IA-2A obserwuje się tak samo jak te z kilkoma autoprzeciwciałami. IA-2A występuje częściej u dzieci i nastolatków niż u dorosłych. Jego współwystępowanie z GADA, IAA albo ZnT8A świadczy o zaawansowanej autoimmunizacji i dużym prawdopodobieństwie szybkiego przejścia do jawnej klinicznie hiperglikemii [9].

Przeciwciała IAA to autoprzeciwciała skierowane przeciw insulinie, hormonowi wytwarzanemu przez komórki beta trzustki. Ich cechą szczególną jest to, że celem jest zarazem końcowy produkt atakowanych komórek, co czyni IAA bezpośrednim markerem autoimmunologicznego rozpoznania insuliny. U małego dziecka z predyspozycją genetyczną do cukrzycy typu 1 IAA jest zwykle pierwszym autoprzeciwciałem pojawiającym się we krwi. Czasem występuje wiele lat przed klinicznym początkiem choroby [2].

Ważna dla Ciebie uwaga praktyczna: IAA nie da się wiarygodnie oznaczyć po rozpoczęciu leczenia insuliną. Organizm w naturalny sposób wytwarza bowiem przeciwciała przeciw insulinie egzogennej, a tych nie można odróżnić od właściwych autoimmunologicznych. Dlatego badanie IAA ma sens tylko przed rozpoczęciem insulinoterapii, zwłaszcza u dzieci albo w ramach badań przesiewowych w stadium przedobjawowym cukrzycy typu 1 [3].

Przeciwciała ZnT8A są skierowane przeciw białku zwanemu transporterem cynku 8, obecnemu w błonie ziarnistości insulinowych komórek beta. Transporter ten wprowadza jony cynku do wnętrza ziarnistości, a cynk jest niezbędny do magazynowania insuliny na miejscu w trwałej, skrystalizowanej postaci. Przeciwciała ZnT8A pokazują, że układ odpornościowy uznał to białko za cel, a nie że sam transporter jest wadliwy [10].

ZnT8A dołączyło do czwórki standardowych autoprzeciwciał najpóźniej — opisano je w 2007 roku. Klinicznie przydaje się zwłaszcza jako badanie uzupełniające. Może się zdarzyć, że Twoja cukrzyca wygląda na typ 1, a GADA, IA-2A i IAA są ujemne. Wtedy obecność ZnT8A może potwierdzić autoimmunologiczne podłoże choroby [6]. Włączenie ZnT8A do standardowego panelu zwiększyło czułość diagnostyczną (odsetek rzeczywistych przypadków wykrywanych przez testy), zmniejszając liczbę przypadków błędnie opisywanych jako idiopatyczna cukrzyca typu 1 albo nietypowa cukrzyca typu 2.

Autoprzeciwciała swoiste dla cukrzycy typu 1 mają dużą swoistość (bardzo rzadko wychodzą dodatnio u osób bez choroby). Potwierdzony wynik dodatni wskazuje w ogromnej większości przypadków na proces autoimmunologiczny skierowany przeciw komórkom beta [6]. Im więcej dodatnich autoprzeciwciał, tym większa wartość diagnostyczna. Jeśli masz trwale obecne dwa lub więcej autoprzeciwciał, przejście do jawnej klinicznie cukrzycy typu 1 uznaje się w dłuższej perspektywie za niemal pewne. Dotyczy to również sytuacji, gdy glikemia w chwili badania jest jeszcze prawidłowa [9].

Z drugiej strony czułość pojedynczego autoprzeciwciała jest ograniczona i dlatego zawsze bada się cały standardowy panel. Pojedynczy wynik dodatni trzeba potwierdzić drugim badaniem, najlepiej w laboratorium uczestniczącym w międzynarodowym programie standaryzacji oznaczeń autoprzeciwciał (Islet Autoantibody Standardization Program, IASP). Możesz zapytać laboratorium, czy bierze w nim udział. Potwierdzenie jest konieczne, bo u znacznej części dzieci z jednym autoprzeciwciałem kolejne badanie wypada ujemnie [5]. Powtórne badanie zapobiega zarówno przeoczeniu rozpoznania, jak i błędnemu zakwalifikowaniu jako cukrzyca typu 1 osoby z wynikiem fałszywie dodatnim.

Tak. Obecność autoprzeciwciała trzustkowego we krwi nie jest równoznaczna z rozpoznaniem cukrzycy typu 1 i nie gwarantuje, że choroba wystąpi. U znacznej części osób z jednym dodatnim autoprzeciwciałem, zwłaszcza w dzieciństwie, kolejne badania samoistnie wypadają ujemnie, a cukrzyca nigdy się nie pojawia. Twoje ryzyko zależy od kilku czynników: liczby obecnych autoprzeciwciał, ich miana (ilości), wieku, w którym się pojawiły, rodzaju autoprzeciwciała i predyspozycji genetycznej [11].

Jeśli trwale masz dwa lub więcej autoprzeciwciał, ryzyko przejścia do objawowej cukrzycy typu 1 jest w dłuższej perspektywie bardzo duże. Odstęp do pojawienia się hiperglikemii może jednak wynosić miesiące, lata, a nawet dziesięciolecia [9]. Ta faza autoimmunizacji bez jawnej klinicznie cukrzycy nazywa się stadium 1 (z prawidłową glikemią) albo stadium 2 (z dysglikemią, czyli wartościami powyżej normy, ale poniżej progu cukrzycy) cukrzycy typu 1. Pozwala na ścisłą obserwację prowadzoną razem z diabetologiem. To on decyduje, co się monitoruje (glikemię i hemoglobinę glikowaną, czyli średnią glikemię z ostatnich miesięcy) i w jakich odstępach, oraz interpretuje dla Ciebie wyniki. Taka obserwacja pomaga uniknąć gwałtownego początku z cukrzycową kwasicą ketonową, gdy hiperglikemia w końcu wystąpi, jak pokazuje rysunek poniżej [12].

Tak, to możliwe. U niewielkiej części pacjentów z cukrzycą typu 1 w chwili rozpoznania nie stwierdza się żadnego wykrywalnego autoprzeciwciała [13]. Ujemny wynik autoprzeciwciał nie wyklucza rozpoznania cukrzycy typu 1 w żadnym wieku. Podejrzenie pozostaje silne zwłaszcza wtedy, gdy masz poniżej 35 lat (próg wiekowy stosowany w wytycznych rozpoznawania cukrzycy typu 1 u dorosłych) i nie masz cech klinicznych cukrzycy typu 2 ani cukrzycy monogenowej (rzadkiej postaci wywołanej jednym zmienionym genem) [14].

Wtedy obraz kliniczny, szybkie przechodzenie do zależności od insuliny i niskie stężenie peptydu C (markera insuliny wytwarzanej przez organizm) kierują rozpoznanie ku cukrzycy typu 1 [5]. Część takich przypadków można wyjaśnić ograniczeniami technicznymi testów. Autoprzeciwciała mogą być obecne w zbyt małym stężeniu albo skierowane przeciw strukturom (antygenom) jeszcze nieujętym w standardowym panelu. Kategoria ta odpowiada postaci zwanej idiopatyczną cukrzycą typu 1, w której występuje trwała insulinopenia (organizm praktycznie nie wytwarza insuliny) i skłonność do kwasicy ketonowej, ale bez dowodów autoimmunizacji [15].

Czasem tak. Stężenie autoprzeciwciał może stopniowo maleć po rozpoznaniu cukrzycy typu 1 w stadium 3, a część z nich staje się niewykrywalna w kolejnych badaniach. Zjawisko to tłumaczy wyczerpanie antygenu. Gdy komórki beta zostaną zniszczone niemal całkowicie, znika źródło pobudzające układ odpornościowy i wytwarzanie autoprzeciwciał maleje [7]. Cztery standardowe autoprzeciwciała zachowują się jednak różnie. GADA utrzymuje się najdłużej, czasem lata albo dziesięciolecia po rozpoznaniu, natomiast IA-2A i ZnT8A maleją szybciej.

W przypadku przeciwciał IAA sytuacja jest szczególna. Po rozpoczęciu insulinoterapii organizm wytwarza przeciwciała przeciw insulinie egzogennej. Nie da się ich odróżnić od pierwotnych autoimmunologicznych, więc wynik przestaje być interpretowalny. Ta dynamika tłumaczy, dlaczego przy wyjaśnianiu typu cukrzycy po kilku latach leczenia insuliną panel autoprzeciwciał nie powinien obejmować IAA. Wynik ujemny i tak nie wyklucza autoimmunologicznego podłoża choroby.

Tak. Badania nad autoimmunizacją w cukrzycy typu 1 wskazały kilka autoprzeciwciał, których nie ma jeszcze w standardowym panelu rutynowym, ale które są aktywnie badane. Należą do nich przeciwciała przeciw tetraspaninie 7 (TSPAN7), białku ziarnistości komórek beta spokrewnionemu z antygenem IA-2, oraz przeciwciała przeciw chromograninie A. Bada się też autoprzeciwciała skierowane przeciw nowym strukturom komórek beta. Struktury te powstają wskutek zmian, jakim z czasem ulegają niektóre białka (jakby ich przedwczesnego starzenia) [10].

Te dodatkowe markery mają dwa cele. Pierwszym jest wykrycie przypadków, w których cukrzyca typu 1 istnieje, ale cztery klasyczne autoprzeciwciała są ujemne (postać pozornie idiopatyczna). Drugim — dokładniejsza ocena ryzyka progresji u osób z już potwierdzoną autoimmunizacją [15]. Na razie badania te pozostają na etapie naukowym. Prawdopodobnie w najbliższych latach lista rutynowo stosowanych autoprzeciwciał się poszerzy. Da to pewniejsze rozpoznanie i lepszą ocenę ryzyka.