Autoantibodi khas diabetes tipe 1

Autoantibodi adalah protein golongan imunoglobulin yang dibuat oleh sistem imun Anda (limfosit B) sebagai senjata molekuler terhadap penyerang. Perbedaan pentingnya dengan antibodi biasa terletak pada sasarannya. Dalam keadaan normal, antibodi mengenali benda asing, misalnya bakteri atau virus. Namun autoantibodi justru menyerang struktur milik tubuh Anda sendiri, misalnya sebuah protein, enzim, reseptor, atau salah satu bagian sel. Kekeliruan membedakan milik sendiri dan benda asing inilah yang menjadi penyebab penyakit autoimun [1].

Dalam praktik, autoantibodi terutama berguna bagi Anda sebagai penanda penyakit. Kemunculannya di dalam darah Anda berarti sistem imun telah memulai reaksi yang diarahkan terhadap jaringan tubuh sendiri. Pada diabetes tipe 1, autoantibodi bukanlah penyebab kerusakan sel beta pankreas. Kerusakan itu dikerjakan oleh limfosit T sitotoksik (yang membunuh secara langsung), dibantu oleh limfosit T penolong, makrofag, dan sel dendritik. Kehadiran autoantibodi menandakan adanya proses autoimun dan memungkinkan diagnosis diabetes tipe 1 ditegakkan bahkan sebelum gula darah Anda naik di atas nilai normal [1].

Diabetes tipe 1 adalah penyakit autoimun. Sistem imun Anda keliru mengenali sel beta pankreas (sel yang menghasilkan insulin) sebagai ancaman, lalu memulai peperangan terhadapnya [1]. Autoantibodi muncul karena limfosit B (sel sistem imun) menjadi aktif dan mulai memproduksi antibodi terhadap struktur tertentu di dalam sel beta, atau bahkan terhadap insulin itu sendiri. Penyebab pasti reaksi keliru ini belum sepenuhnya terungkap. Diduga ada perpaduan antara kecenderungan genetik (terutama sistem HLA, antigen leukosit manusia) dan sejumlah faktor pemicu dari lingkungan. Faktor itu berupa infeksi virus, perubahan mikrobiota usus, atau pengaruh lain yang masih belum cukup dipahami.

Kemunculan autoantibodi bukanlah peristiwa yang mendadak. Autoantibodi dapat muncul beberapa bulan atau beberapa tahun sebelum Anda mengalami gejala klinis diabetes tipe 1. Jenis dan urutan kemunculannya sangat berbeda dari satu orang ke orang lain [2]. Jarak waktu yang panjang antara awal autoimunitas dan munculnya hiperglikemia inilah yang menjelaskan mengapa diabetes tipe 1 mempunyai stadium praklinis. Jika risiko Anda tinggi, pemeriksaan autoantibodi dapat mengenali penyakit ini sejak masa ketika sel beta masih bekerja hampir normal.

Keempat autoantibodi yang diakui secara internasional sebagai penanda terstandar diabetes tipe 1 adalah:

• antibodi anti-insulin (IAA);
• antibodi anti-dekarboksilase asam glutamat (GADA) — terutama diarahkan terhadap isoform GAD65 (salah satu dari dua bentuk enzim tersebut);
• antibodi anti-tirosin fosfatase (IA-2A atau anti-antigen pulau 2);
• antibodi anti-transporter seng 8 (ZnT8A) [3].

Inilah panel antibodi yang dianjurkan untuk penapisan diabetes tipe 1 prasimtomatik pada orang dengan risiko tinggi. Panel ini juga dipakai untuk menggolongkan diabetes pada orang dewasa ketika ada kecurigaan diabetes autoimun [4] [5].

Masing-masing dari keempat autoantibodi itu mengenali sasaran yang berbeda di dalam sel beta pankreas, sehingga panelnya bersifat saling melengkapi. Jika satu antibodi memberi hasil negatif, hasil positif antibodi lain dapat menggantikannya dalam memastikan adanya autoimunitas. Di antara semuanya, GADA paling sering ditemukan pada orang dewasa, sedangkan IAA paling awal muncul pada anak kecil. IA-2A menandakan risiko yang lebih tinggi untuk berkembang cepat menuju hiperglikemia, sementara ZnT8A terutama berguna ketika ketiga antibodi lain tidak ditemukan [6]. Ketika Anda menelusuri sifat autoimun diabetes Anda, penilaian gabungan keempat autoantibodi memberikan peluang tertinggi untuk memastikan diagnosis.

Antibodi GADA adalah autoantibodi yang diarahkan terhadap enzim bernama dekarboksilase asam glutamat, yang hadir dalam dua bentuk utama, yaitu GAD65 dan GAD67. Pemeriksaan klinis yang dipakai dalam praktik terutama mendeteksi antibodi anti-GAD65 [3]. Enzim ini terdapat di sel beta pankreas, tetapi juga di neuron penghasil neurotransmiter GABA. Karena itu kadar GADA dapat pula meningkat pada beberapa penyakit saraf yang jarang, hal yang penting diperhatikan ketika hasil pemeriksaan Anda ditafsirkan.

Dalam konteks diabetes tipe 1, GADA adalah autoantibodi yang paling sering ditemukan pada orang dewasa dan cenderung bertahan paling lama di dalam darah setelah diagnosis [7]. GADA merupakan autoantibodi utama yang dianjurkan untuk pemeriksaan orang dewasa dengan kecurigaan diabetes tipe 1, sebagai pemeriksaan lini pertama. Jika Anda sudah mengidap diabetes dan hanya menemukan GADA yang positif, tanpa autoantibodi lain, perjalanan menuju ketergantungan pada insulin biasanya lebih lambat, tetapi kecepatannya sangat berbeda dari satu orang ke orang lain, dan saat mulai insulin ditetapkan oleh dokter Anda. Profil semacam ini khas bagi bentuk autoimun diabetes tipe 1 pada orang dewasa, yang disebut LADA (diabetes autoimun laten pada orang dewasa).

Antibodi IA-2A diarahkan terhadap sebuah enzim dari golongan tirosin fosfatase (disebut juga antigen pulau 2 atau ICA512), yang terletak pada membran granula sekretorik di dalam sel beta. Granula sekretorik adalah struktur di dalam sel beta yang menyimpan insulin sebelum insulin itu dilepaskan ke dalam darah. Kerusakan sel beta dalam proses autoimun membuat protein ini terpapar kepada sistem imun, yang lalu bereaksi dengan menghasilkan IA-2A [3].

IA-2A mempunyai makna klinis tersendiri, sebab menunjukkan risiko yang berdiri sendiri dan meningkat untuk berkembang menuju diabetes tipe 1 yang bergejala (stadium 3) [8]. Karena itu pemantauan orang dengan IA-2A tunggal dilakukan sama seperti pemantauan orang dengan beberapa autoantibodi sekaligus. IA-2A lebih sering ditemukan pada anak dan remaja dibandingkan dengan orang dewasa. Gabungannya dengan GADA, IAA, atau ZnT8A menandakan autoimunitas yang sudah lanjut dan kemungkinan yang tinggi untuk berkembang cepat menuju hiperglikemia yang nyata secara klinis [9].

Antibodi IAA adalah autoantibodi yang diarahkan terhadap insulin, hormon yang dihasilkan oleh sel beta pankreas. Keistimewaannya ialah bahwa sasarannya sekaligus merupakan hasil akhir dari sel yang diserang, sehingga IAA menjadi penanda langsung pengenalan autoimun terhadap insulin. Pada anak kecil dengan kecenderungan genetik untuk diabetes tipe 1, IAA biasanya merupakan autoantibodi pertama yang muncul di dalam darah. Kadang autoantibodi ini sudah hadir bertahun-tahun sebelum penyakit muncul secara klinis [2].

Hal praktis yang penting bagi Anda ialah bahwa IAA tidak dapat diukur secara terpercaya setelah Anda memulai pengobatan dengan insulin. Alasannya, tubuh Anda secara alami menghasilkan antibodi terhadap insulin dari luar, dan antibodi itu tidak dapat dibedakan dari antibodi autoimun yang sesungguhnya. Karena itu pemeriksaan IAA hanya berguna sebelum terapi insulin dimulai, terutama pada anak atau dalam rangka penapisan diabetes tipe 1 prasimtomatik [3].

Antibodi ZnT8A menyasar sebuah protein bernama transporter seng 8, yang terdapat pada membran granula insulin di dalam sel beta. Transporter ini bertugas membawa ion seng ke dalam granula, dan seng sangat penting untuk penyimpanan insulin setempat dalam bentuk kristal yang stabil. Antibodi ZnT8A menunjukkan bahwa sistem imun telah mengenali protein ini sebagai sasaran, bukan bahwa transporternya rusak [10].

ZnT8A adalah yang paling akhir dimasukkan di antara keempat autoantibodi terstandar, sebab baru dijelaskan pada tahun 2007. Kegunaan klinisnya menonjol sebagai pemeriksaan pelengkap. Ada kalanya diabetes Anda tampak seperti tipe 1, tetapi GADA, IA-2A, dan IAA memberi hasil negatif. Dalam keadaan itu, kehadiran ZnT8A dapat memastikan sifat autoimun penyakit Anda [6]. Dimasukkannya ZnT8A ke dalam panel baku telah meningkatkan sensitivitas diagnostik (proporsi kasus nyata yang berhasil ditemukan oleh pemeriksaan), sehingga mengurangi jumlah kasus yang keliru digolongkan sebagai diabetes tipe 1 idiopatik atau sebagai diabetes tipe 2 yang tidak khas.

Autoantibodi khas diabetes tipe 1 mempunyai spesifisitas yang tinggi (sangat jarang memberi hasil positif pada orang tanpa penyakit ini). Hasil positif yang sudah dipastikan pada sebagian besar kasus menunjukkan adanya proses autoimun yang diarahkan terhadap sel beta [6]. Semakin banyak autoantibodi yang positif, semakin tinggi pula nilai diagnostiknya. Jika Anda memiliki dua autoantibodi atau lebih secara menetap, perjalanan menuju diabetes tipe 1 yang nyata secara klinis dianggap hampir pasti dalam jangka panjang. Hal itu tetap berlaku meskipun gula darah Anda masih normal pada saat pemeriksaan [9].

Sebaliknya, sensitivitas satu autoantibodi saja terbatas, dan karena itu pemeriksaan selalu dilakukan untuk seluruh panel terstandar. Satu hasil positif yang berdiri sendiri harus dipastikan dengan pemeriksaan kedua, sebaiknya di laboratorium yang ikut serta dalam program internasional standardisasi pemeriksaan autoantibodi (dalam bahasa Inggris Islet Autoantibody Standardization Program, disingkat IASP). Anda dapat menanyakan kepada laboratorium apakah mereka ikut serta dalam program tersebut. Pemastian itu diperlukan karena cukup banyak anak dengan satu autoantibodi dapat kembali negatif pada pemeriksaan berikutnya [5]. Pengulangan pemeriksaan ini mencegah baik luputnya diagnosis maupun kekeliruan menggolongkan seseorang dengan hasil positif palsu sebagai pengidap diabetes tipe 1.

Ya. Kehadiran satu autoantibodi pulau di dalam darah Anda tidak sama dengan diagnosis diabetes tipe 1 dan tidak menjamin penyakit itu akan muncul. Cukup banyak orang dengan satu autoantibodi positif, terutama pada masa kanak-kanak, kembali negatif dengan sendirinya pada pemeriksaan ulang, tanpa pernah mengalami diabetes. Risiko Anda untuk berkembang menuju penyakit ini bergantung pada beberapa faktor, seperti jumlah autoantibodi yang ada, titer (kadarnya), usia saat autoantibodi itu muncul, jenis autoantibodinya, dan kecenderungan genetik [11].

Jika Anda memiliki dua autoantibodi atau lebih secara menetap, risiko Anda untuk berkembang menuju diabetes tipe 1 yang bergejala sangat tinggi dalam jangka panjang. Namun jarak waktu sampai munculnya hiperglikemia dapat berupa bulan, tahun, bahkan puluhan tahun [9]. Masa autoimunitas tanpa diabetes yang nyata secara klinis ini disebut stadium 1 (dengan gula darah normal) atau stadium 2 (dengan disglikemia, yaitu nilai gula darah di atas normal tetapi masih di bawah ambang diabetes) dari diabetes tipe 1. Masa itu memungkinkan Anda menjalani pengawasan yang cermat bersama dokter diabetes Anda. Dokterlah yang menetapkan apa yang dipantau (gula darah dan hemoglobin terglikasi, yaitu rata-rata gula darah beberapa bulan terakhir) dan pada jarak waktu berapa, dan dokter pula yang menafsirkan hasil Anda. Pemantauan ini membantu Anda menghindari awitan mendadak dengan ketoasidosis diabetik ketika hiperglikemia akhirnya muncul, seperti yang ditunjukkan gambar di bawah [12].

Ya, hal itu mungkin terjadi. Sebagian kecil pasien diabetes tipe 1 tidak memiliki satu pun autoantibodi yang terdeteksi pada saat diagnosis [13]. Hasil pemeriksaan autoantibodi yang negatif tidak menyingkirkan diagnosis diabetes tipe 1 pada Anda, berapa pun usia Anda. Kecurigaan tetap kuat terutama jika usia Anda di bawah 35 tahun (ambang usia yang dipakai dalam panduan untuk diagnosis diabetes tipe 1 pada orang dewasa) dan jika Anda tidak menunjukkan ciri klinis diabetes tipe 2 atau diabetes monogenik (bentuk diabetes yang jarang, disebabkan oleh satu gen yang berubah) [14].

Dalam keadaan itu gambaran klinis, perjalanan yang cepat menuju ketergantungan pada insulin, dan kadar peptida C yang rendah (penanda insulin yang dibuat oleh tubuh sendiri) mengarahkan diagnosis kepada diabetes tipe 1 [5]. Sebagian kasus tersebut mungkin dapat dijelaskan oleh keterbatasan teknis pemeriksaannya. Autoantibodi dapat hadir dalam kadar yang terlalu rendah atau diarahkan terhadap struktur (antigen) yang belum dimasukkan ke dalam panel baku. Golongan ini sesuai dengan bentuk yang disebut diabetes tipe 1 idiopatik, yaitu bentuk dengan kekurangan insulin yang menetap (tubuh praktis tidak lagi menghasilkan insulin) dan kecenderungan mengalami ketoasidosis, tetapi tanpa bukti autoimunitas [15].

Kadang. Kadar autoantibodi dapat menurun secara bertahap setelah Anda menerima diagnosis diabetes tipe 1 stadium 3, dan sebagian di antaranya dapat menjadi tidak terdeteksi pada pemeriksaan berikutnya. Gejala ini dijelaskan oleh habisnya antigen. Seiring hancurnya hampir seluruh sel beta Anda, sumber yang merangsang sistem imun pun lenyap, dan produksi autoantibodi berkurang [7]. Namun keempat autoantibodi terstandar itu berperilaku berbeda. GADA bertahan paling lama, kadang bertahun-tahun atau berpuluh tahun setelah diagnosis, sedangkan IA-2A dan ZnT8A menurun lebih cepat.

Untuk antibodi IAA, keadaannya tersendiri. Setelah Anda memulai terapi insulin, tubuh Anda menghasilkan antibodi terhadap insulin dari luar, yang tidak dapat dibedakan dari antibodi autoimun yang mula-mula ada, sehingga hasil pemeriksaannya tidak lagi dapat ditafsirkan. Dinamika ini menjelaskan mengapa, jika Anda ingin memperjelas jenis diabetes Anda setelah bertahun-tahun diobati dengan insulin, pemeriksaan autoantibodi tidak boleh menyertakan IAA. Meskipun begitu, hasil yang negatif tidak menyingkirkan asal autoimun penyakit ini.

Ya. Penelitian di bidang autoimunitas pada diabetes tipe 1 telah menemukan beberapa autoantibodi yang belum dimasukkan ke dalam panel baku rutin, tetapi sedang giat diteliti. Di antaranya adalah antibodi anti-tetraspanin 7 (TSPAN7), sebuah protein granula sel beta yang berkerabat dengan antigen IA-2, dan antibodi anti-kromogranin A. Diteliti pula autoantibodi yang diarahkan terhadap struktur baru di dalam sel beta. Struktur itu terbentuk melalui perubahan yang muncul seiring waktu pada sejumlah protein, semacam penuaan dini protein tersebut [10].

Penanda tambahan ini mempunyai dua tujuan. Yang pertama adalah mengenali kasus dengan diabetes tipe 1 yang keempat autoantibodi klasiknya negatif (bentuk yang tampak idiopatik). Yang kedua adalah memperhalus perkiraan risiko perkembangan penyakit pada orang yang autoimunitasnya sudah dipastikan [15]. Saat ini pemeriksaan tersebut masih berada di tataran penelitian. Besar kemungkinan daftar autoantibodi yang dipakai sehari-hari akan bertambah panjang dalam beberapa tahun mendatang. Hal itu nantinya dapat memberi Anda diagnosis yang lebih pasti dan penilaian risiko yang lebih baik.