Tip 1 diyabete özgü otoantikorlar

Otoantikor, bağışıklık sisteminizin (B lenfositlerinin) saldırganlara karşı moleküler bir silah olarak ürettiği, immünoglobulin türünden bir proteindir. Sıradan bir antikordan temel farkı hedefidir. Normalde antikorlar bakteriler ya da virüsler gibi yabancı etkenleri tanır. Otoantikor ise vücudunuza ait bir yapıya saldırır: bir proteine, bir enzime, bir reseptöre ya da bir hücrenin bir bileşenine. Kendinden olanla yabancı olan arasındaki bu karışıklık, otoimmün hastalıkların nedenidir [1].

Uygulamada otoantikorlar sizin için her şeyden önce hastalık belirteci olarak yararlıdır. Kanınızda ortaya çıkarlarsa, bağışıklık sisteminin kendinize ait bir dokuya yönelmiş bir tepki başlattığı anlamına gelir. Tip 1 diyabette otoantikorlar, pankreastaki beta hücrelerinin yıkımından sorumlu değildir; bu yıkımı, T yardımcı lenfositlerin, makrofajların ve dendritik hücrelerin desteklediği sitotoksik T lenfositleri (doğrudan öldürenler) gerçekleştirir. Otoantikorların varlığı, otoimmün sürecin varlığını gösterir ve kan şekeriniz normalin üzerine çıkmadan önce bile tip 1 diyabet tanısının konmasına olanak verir [1].

Tip 1 diyabet otoimmün bir hastalıktır. Bağışıklık sisteminiz, pankreastaki beta hücrelerini (insülin üretenleri) yanlışlıkla bir tehdit olarak görür ve onlara karşı bir savaş başlatır [1]. Otoantikorlar, B lenfositlerinin (bağışıklık sistemi hücrelerinin) etkinleşmesi ve beta hücrelerindeki bazı yapılara, hatta insülinin kendisine karşı antikor üretmeye başlaması nedeniyle ortaya çıkar. Bu yanlış tepkinin kesin nedeni tümüyle aydınlatılmış değildir. Genetik bir yatkınlıkla (özellikle HLA, insan lökosit antijeni sistemiyle) çevreden gelen bazı tetikleyicilerin birleşimi olduğu düşünülür. Söz konusu olan viral enfeksiyonlar, bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikler ya da henüz yeterince anlaşılmamış başka etkilerdir.

Otoantikorların ortaya çıkışı ani bir olay değildir. Tip 1 diyabetin klinik belirtilerini göstermenizden aylar ya da yıllar önce ortaya çıkabilirler. Türleri ve ortaya çıkış sıraları kişiden kişiye çok değişir [2]. Otoimmünitenin başlangıcı ile hipergliseminin ortaya çıkışı arasındaki bu uzun aralık, tip 1 diyabetin neden preklinik evrelerinin olduğunu açıklar. Riskiniz yüksekse, otoantikorların ölçülmesi hastalığı beta hücrelerinin neredeyse normal çalıştığı evrede belirleyebilir.

Tip 1 diyabetin standartlaştırılmış belirteçleri olarak uluslararası düzeyde tanınan dört otoantikor şunlardır:

• insülin antikorları (IAA);
• glutamik asit dekarboksilaz antikorları (GADA) — özellikle GAD65 izoformuna (enzimin iki varyantından birine) yöneliktir;
• tirozin fosfataz antikorları (IA-2A ya da adacık antijeni 2 antikorları);
• çinko taşıyıcı 8 antikorları (ZnT8A) [3].

Bu, riski yüksek kişilerde belirti öncesi tip 1 diyabetin taranması için önerilen antikor panelidir. Erişkinlerde otoimmün diyabet kuşkusu varken diyabetin sınıflandırılmasında da kullanılır [4] [5].

Dört otoantikorun her biri pankreasın beta hücrelerinde farklı bir hedefi tanır; bu da paneli birbirini tamamlayan bir bütün kılar. Bir antikor negatif çıkarsa, ötekilerin pozitifliği otoimmünitenin varlığının belirlenmesinde bunu karşılayabilir. Bunlar arasında erişkinlerde en sık karşılaşılanı GADA'dır; IAA ise küçük çocuklarda en erken ortaya çıkar. IA-2A, hipergliseminin hızla ilerleyeceğine ilişkin artmış bir riski gösterir; ZnT8A ise özellikle öteki üç antikor yokken yararlıdır [6]. Diyabetinizin otoimmün doğasını araştırırken, dört otoantikorun birlikte değerlendirilmesi size tanının doğrulanması için en yüksek olasılığı sunar.

GADA antikorları, iki başlıca biçimi (GAD65 ve GAD67) bulunan glutamik asit dekarboksilaz adlı enzime yönelmiş otoantikorlardır. Uygulamada kullanılan klinik testler özellikle anti-GAD65 antikorlarını saptar [3]. Bu enzim pankreastaki beta hücrelerinde, ayrıca GABA ileticisini üreten nöronlarda bulunur. Bu nedenle GADA düzeyi birkaç seyrek nörolojik hastalıkta da yüksek olabilir; sonucunuz yorumlanırken bu önemli bir noktadır.

Tip 1 diyabet bağlamında GADA, erişkinlerde en sık belirlenen otoantikordur ve tanıdan sonra kanda en uzun süre kalma eğilimindedir [7]. GADA, tip 1 diyabet kuşkusu olan erişkinlerin test edilmesi için önerilen başlıca otoantikordur ve ilk sıra incelemedir. Diyabetiniz zaten varsa ve başka otoantikor bulunmaksızın yalnızca GADA pozitif çıkarsa, insüline bağımlılığa gidiş genellikle daha yavaştır; ancak hız kişiden kişiye çok değişir ve insüline başlama zamanını hekiminiz belirler. Bu profil, erişkinin tip 1 diyabetinin LADA (erişkinin latent otoimmün diyabeti) denen otoimmün biçimine özgüdür.

IA-2A antikorları, beta hücrelerindeki salgı granüllerinin zarında yer alan, tirozin fosfataz sınıfından bir enzime (adacık antijeni 2 ya da ICA512 de denir) yöneliktir. Salgı granülleri, insülini kana salınmadan önce depolayan, beta hücrelerinin içindeki yapılardır. Otoimmün süreçte beta hücrelerinin yıkılması bu proteini bağışıklık sistemine açar; sistem de IA-2A üreterek tepki verir [3].

IA-2A'nın ayrı bir klinik anlamı vardır: belirti veren tip 1 diyabete (3. evreye) ilerleme için bağımsız ve artmış bir riski gösterir [8]. Bu nedenle yalnız başına IA-2A'sı olan kişilerin izlemi, birden çok otoantikoru olanlarla aynı biçimde yapılır. IA-2A, erişkinlere kıyasla çocuklarda ve ergenlerde daha sıktır. GADA, IAA ya da ZnT8A ile birlikte bulunması, ileri bir otoimmüniteyi ve klinik olarak açık hipergliseminin hızla gelişme olasılığının yüksekliğini gösterir [9].

IAA antikorları, pankreastaki beta hücrelerinin ürettiği hormon olan insüline yönelmiş otoantikorlardır. Kendine özgü yanı, hedeflerinin aynı zamanda saldırıya uğrayan hücrelerin son ürünü olmasıdır; bu da IAA'yı insülinin otoimmün olarak tanınmasının doğrudan bir belirteci kılar. Tip 1 diyabete genetik yatkınlığı olan küçük çocukta IAA, kanda genellikle ortaya çıkan ilk otoantikordur. Kimi zaman hastalığın klinik başlangıcından yıllar önce bulunur [2].

Sizin için önemli bir pratik nokta şudur: insülin tedavisine başladıktan sonra IAA güvenilir biçimde ölçülemez. Açıklaması, vücudunuzun dışarıdan verilen insüline karşı doğal olarak antikor üretmesi ve bunların asıl otoimmün olanlardan ayırt edilememesidir. Bu nedenle IAA ölçümü yalnızca insülin tedavisine başlanmadan önce, özellikle çocuklarda ya da belirti öncesi tip 1 diyabet taraması bağlamında yararlıdır [3].

ZnT8A antikorları, beta hücrelerindeki insülin granüllerinin zarında bulunan çinko taşıyıcı 8 adlı bir proteini hedefler. Bu taşıyıcının görevi granüllerin içine çinko iyonlarını getirmektir; çinko ise insülinin yerinde, kararlı kristal biçiminde depolanması için vazgeçilmezdir. ZnT8A antikorları, taşıyıcının bozuk olduğunu değil, bağışıklık sisteminin bu proteini hedef olarak tanıdığını gösterir [10].

ZnT8A, standartlaştırılmış dört otoantikor arasında en son eklenendir; 2007'de tanımlandı. Tamamlayıcı bir test olarak özel bir klinik yararı vardır. Diyabetiniz tip 1 gibi görünürken GADA, IA-2A ve IAA negatif çıkabilir. Bu durumda ZnT8A'nın bulunması, hastalığınızın otoimmün doğasını doğrulayabilir [6]. ZnT8A'nın standart panele katılması tanısal duyarlılığı (testlerin saptadığı gerçek olguların oranını) artırdı ve yanlışlıkla idiyopatik tip 1 diyabet ya da atipik tip 2 diyabet olarak etiketlenen olguların sayısını azalttı.

Tip 1 diyabete özgü otoantikorların özgüllüğü yüksektir (hastalığı olmayan kişilerde çok seyrek pozitif sonuç verir). Doğrulanmış pozitif bir sonuç, olguların büyük çoğunluğunda beta hücrelerine yönelmiş bir otoimmün süreci gösterir [6]. Pozitif otoantikor sayısı arttıkça tanısal değer de yükselir. Kalıcı olarak iki ya da daha fazla otoantikorunuz varsa, klinik olarak açık tip 1 diyabete gidiş uzun dönemde neredeyse kesin sayılır. Bu, test sırasında kan şekeri henüz normal olsa bile geçerlidir [9].

Öte yandan tek bir otoantikorun duyarlılığı sınırlıdır; bu nedenle test her zaman standartlaştırılmış panelin tümü için yapılır. Tek bir pozitif sonuç, en iyisi otoantikor testinin uluslararası standartlaştırma programına (İngilizcesi Islet Autoantibody Standardization Program, kısaca IASP) katılan bir laboratuvarda ikinci bir testle doğrulanmalıdır. Laboratuvara bu programa katılıp katılmadığını sorabilirsiniz. Doğrulama gereklidir; çünkü tek otoantikoru olan çocukların önemli bir bölümü sonraki testlerde negatife dönebilir [5]. Bu yeniden test, hem tanının atlanmasını hem de yalancı pozitif sonucu olan bir kişinin yanlışlıkla tip 1 diyabetli olarak etiketlenmesini önler.

Evet. Kanınızda bir adacık otoantikorunun bulunması tip 1 diyabet tanısıyla eşdeğer değildir ve hastalığın ortaya çıkacağının güvencesi değildir. Tek bir otoantikoru pozitif olan kişilerin önemli bir bölümü, özellikle çocuklukta, yinelenen testlerde kendiliğinden negatife döner ve diyabet hiç ortaya çıkmaz. İlerleme riskiniz birçok etmene bağlıdır: bulunan otoantikorların sayısı, düzeyleri (miktarları), ortaya çıktıkları yaş, otoantikorun türü ve genetik yatkınlık [11].

Kalıcı olarak iki ya da daha fazla otoantikorunuz varsa, belirti veren tip 1 diyabete gidiş riskiniz uzun dönemde çok yüksektir. Hipergliseminin ortaya çıkışına kadar geçen süre ise aylar, yıllar, hatta on yıllar olabilir [9]. Klinik olarak açık diyabet olmadan görülen bu otoimmünite evresine tip 1 diyabetin 1. evresi (kan şekeri normalken) ya da 2. evresi (disglisemiyle, yani normalin üzerinde ama diyabet eşiğinin altında kan şekeri değerleriyle) denir. Bu, diyabet uzmanınızla birlikte dikkatli bir izleme olanak verir. Neyin izleneceğine (kan şekeri ve son ayların kan şekeri ortalaması olan glike hemoglobin) ve hangi aralıkla izleneceğine o karar verir; sonuçlarınızı da o yorumlar. Bu izlem, sonunda hiperglisemi ortaya çıktığında diyabetik ketoasidozla ani bir başlangıçtan kaçınmanıza yardım eder, aşağıdaki şekilde görüldüğü gibi [12].

Evet, olanaklıdır. Tip 1 diyabetli hastaların küçük bir bölümünde tanı anında saptanabilir hiçbir otoantikor yoktur [13]. Otoantikorlar için negatif bir test, yaşınız ne olursa olsun tip 1 diyabet tanısını dışlamaz. Özellikle 35 yaşın altındaysanız (erişkinde tip 1 diyabet tanısı için kılavuzlarda kullanılan yaş eşiği) ve tip 2 diyabetin ya da monogenik diyabetin (tek bir değişmiş genin yol açtığı seyrek bir diyabet biçiminin) klinik özelliklerini taşımıyorsanız kuşku güçlü kalır [14].

Bu durumda klinik tablo, insüline bağımlılığa hızlı gidiş ve C-peptidin (vücudun ürettiği insülinin bir göstergesinin) düşük düzeyi tanıyı tip 1 diyabete yöneltir [5]. Bu olguların bir bölümü testlerin teknik sınırlarıyla açıklanabilir. Otoantikorlar çok düşük derişimlerde bulunabilir ya da standart panele henüz katılmamış yapılara (antijenlere) yönelmiş olabilir. Bu kategori, kalıcı insülin eksikliğinin (vücudun neredeyse hiç insülin üretmemesinin) ve ketoasidoza eğilimin bulunduğu, ancak otoimmünite kanıtı olmayan idiyopatik tip 1 diyabet denen biçime karşılık gelir [15].

Kimi zaman. Tip 1 diyabetin 3. evresi tanısını aldıktan sonra otoantikorların düzeyi yavaş yavaş düşebilir ve bazıları sonraki testlerde saptanamaz duruma gelebilir. Bu olgu antijen tükenmesiyle açıklanır. Beta hücreleriniz neredeyse tümüyle yıkıldıkça bağışıklık sistemini uyaran kaynak ortadan kalkar ve otoantikor üretimi azalır [7]. Ancak standartlaştırılmış dört otoantikorun davranışı farklıdır. GADA en uzun süre kalır, kimi zaman tanıdan yıllar ya da on yıllar sonra bile; IA-2A ve ZnT8A ise daha hızlı düşer.

IAA antikorlarında durum özeldir. İnsülin tedavisine başladıktan sonra vücudunuz dışarıdan verilen insüline karşı antikor üretir; bunlar başlangıçtaki otoimmün olanlardan ayırt edilemez ve bu nedenle test artık yorumlanamaz. Bu değişim, insülin tedavisinin birkaç yılından sonra diyabet tipini açıklığa kavuşturmak istediğinizde otoantikor ölçümüne IAA'nın katılmaması gerektiğini açıklar. Yine de negatif bir sonuç hastalığın otoimmün kökenini dışlamaz.

Evet. Tip 1 diyabetteki otoimmünite alanındaki araştırmalar, standart rutin panele henüz katılmamış ama etkin biçimde incelenen birçok otoantikor belirledi. Bunlar arasında, beta hücrelerinin granüllerinde bulunan ve IA-2 antijeniyle akraba bir protein olan tetraspanin 7'ye (TSPAN7) karşı antikorlar ile kromogranin A'ya karşı antikorlar sayılabilir. Beta hücrelerindeki yeni yapılara yönelmiş otoantikorlar da inceleniyor. Bunlar, bazı proteinlerde zaman içinde ortaya çıkan değişikliklerle, bir tür erken yaşlanma gibi oluşur [10].

Bu ek belirteçlerin iki amacı vardır. Birincisi, tip 1 diyabetin bulunduğu ama klasik dört otoantikorun negatif olduğu (görünürde idiyopatik biçim) olguların belirlenmesidir. İkincisi, otoimmünitesi zaten doğrulanmış kişilerde ilerleme riskinin tahmininin inceltilmesidir [15]. Bugün bu testler araştırma düzeyinde kalıyor. Önümüzdeki yıllarda güncel olarak kullanılan otoantikor listesinin genişlemesi olası. Bu da size daha güvenli bir tanı ve riskin daha iyi değerlendirilmesini sunabilecek.