İnsülit – saldırıya uğrayan pankreasta mikroskopta ne görülür

İnsülit, pankreasınızda insülin üreten beta hücrelerini barındıran küçük hücre kümeleri olan Langerhans adacıklarının iltihabıdır. Terim, bağışıklık sisteminin bazı hücrelerinin (kandaki akyuvarların) bir adacığın çevresinde toplanıp beta hücrelerine saldırmak için içine girmesini anlatır. İnsülit, tip 1 diyabetin ayırt edici işareti sayılır — bağışıklık sisteminizin kendi insülin üreten hücrelerinize döndüğünün mikroskopta görülebilir bir kanıtı [1].

Uluslararası uzlaşı ölçütlerine göre insülitten, en az üç adacığın her birinde en az 15 bağışıklık hücresi (bağışıklık hücrelerinin yüzeyindeki bir protein olan CD45 ile işaretlenmiş) bulunduğunda söz ederiz. İltihabi infiltrat ağırlıklı olarak lenfositlerden oluşmalıdır [1]. Katılan hücre sayısı küçüktür; çünkü tip 1 diyabetteki insülit silik, gözlenmesi güç bir iltihaptır. Bu nedenle bu lezyonu tanımlamak ve bulmak uzun süre zor oldu.

Bağışıklık sisteminin saldırdığı bir adacık mikroskopta, küçük ve koyu hücrelerle — bağışıklık sistemi hücreleriyle — kuşatılmış bir yumak gibi görünür. Bunlar adacığın kenarına sıkışır ve kimi zaman içine girer. Hekimler, bağışıklık hücrelerinin daha çok adacığın çevresinde durduğu durumu (hafif saldırı, peri-insülit), onların içerideki çalışan hücreler arasına yayıldığı durumdan (ilerlemiş saldırı) ayırır. Bağışıklık hücrelerinin çoğu adacığın kenarında kalır ve görece azı beta hücrelerine doğrudan değer. Saldırıya uğrayan adacık, beta hücrelerini yitirdiğinin işareti olarak insülin için giderek daha zayıf boyanır [2].

Kendine özgü bir özellik, insülin üreten hücrelerden boşalmış adacıktır. Ancak öteki hücre türlerini, örneğin alfa hücrelerini (glukagon üretir) ve delta hücrelerini (somatostatin üretir) korur. Bu adacıklar daha küçüktür ve artık insülin için boyanmaz. Beta hücreleri tümüyle yıkıldıktan sonra bağışıklık saldırısı geri çekilir; böylece boşalmış adacıklar iltihapsız, dingin görünür. Tip 1 diyabetli bir pankreasta bir mozaik vardır: bazı adacıklar normal ve insülin dolu görünür, bazıları etkin biçimde iltihaplıdır, birçoğu ise beta hücrelerinden boşalmıştır, aşağıdaki şekilde görüldüğü gibi [2].

İnfiltrata T lenfositleri egemendir; en çok sayıda olanlar, beta hücrelerine doğrudan saldıran sitotoksik T lenfositleridir (CD8+). Daha az sayıda makrofajlar, T yardımcı lenfositleri, B lenfositleri, plazma hücreleri, seyrek düzenleyici T lenfositleri ve ara sıra doğal öldürücü hücreler katılır [3]. B lenfositleri erken insülitte seyrektir ve beta hücrelerinin yıkımı ilerledikçe sayıları artar; 7 yaşın altında tanı konan çocuklarda daha boldur.

Şaşırtıcı bir nokta, insanda insülitin düşük yoğunluklu bir iltihap olmasıdır. Sızan hücrelerin gerçek sayısı ölçülüdür; laboratuvar hayvanlarında ya da başka otoimmün hastalıklarda gözlenen çarpıcı iltihaptan çok daha azdır [3]. Bu siliklik, insülitin uzun süre tanınmasının güç olmasının ve kaçamak bir lezyon sayılmasının nedenlerinden biridir. Saldırı öylesine zayıftır ki sıradan bir incelemede gözden kaçabilir.

İnsülit süreci pankreasın tümüne türdeş biçimde yayılmaz; küçük lekeler biçiminde, "dalmaçyalı" bir örüntüyle ortaya çıkar. Pankreas anatomik olarak lobüller biçiminde düzenlenmiştir ve hastalık bir lobülün tümünü aynı anda etkileme eğilimindedir. Beta hücrelerinden boşalmış adacıklarla dolu bir lobül, adacıkları neredeyse normal görünen, insülin dolu bir lobülün hemen yanında durabilir. Klinik başlangıçta (3. evrede) beta hücresi kaybı lobüllerin çoğunda ağırdır; ancak neredeyse normal sayıda beta hücresi olan komşu lobüller kalabilir [4].

Bunun neden olduğu tümüyle aydınlatılmış değildir. Başlıca varsayım, otoimmün sürecin, olasılıkla kan damarlarının, sinirlerin ve kanalların pankreas içinde düzenlenme biçimi nedeniyle lobül lobül ilerlemesidir [4]. Dağınık yamalar biçimindeki bu dağılımın önemli bir pratik sonucu vardır. Küçük bir örnek, örneğin tek bir bölgeden alınan bir biyopsi, iltihaba uğramamış bir lobüle denk gelebilir ve insülit tanısını büsbütün kaçırabilir.

Temel ilke, bağışıklık sisteminin henüz beta hücresi içeren adacıklara saldırmasıdır. Pankreas üzerinde yapılan çalışmalar, insülitin ağırlıklı olarak insülin içeren adacıkları (bunların yaklaşık üçte birini) etkilediğini, beta hücrelerinden boşalmış adacıkların ise neredeyse tümüyle bağışlandığını gösteriyor [5]. Bir adacık beta hücrelerini yitirdikten sonra bağışıklık sistemi hücreleri hedeflerini yitirir ve oradan ayrılır; o adacığı ileride dokunulmamış bırakır.

Beta hücresi olmayan bir adacık, bağışıklık saldırısı için uygulamada görünmez duruma gelir ve süresiz olarak öyle kalabilir. Ayrıca beta hücrelerini koruyup henüz bağışıklık sistemince bulunmamış adacıklar da vardır. Bu mekanizmalar, tek bir pankreastaki adacıkların görünüşündeki çeşitliliği açıklar: bağışıklık saldırısıyla birlikte giden iltihap türdeş olmayan biçimde ilerler ve beta hücrelerinden boşalmış adacıklardan kaçınır [5].

İnsan pankreas dokusu hakkındaki bilgilerin büyük bölümü ölmüş organ vericilerinden alınan parçalardan gelir; çünkü yaşayan bir insanın pankreasını incelemek çok güçtür. Ölmüş vericilerden pankreas toplayan resmi uluslararası ağlar vardır. Bu kişilerde ya tip 1 diyabet vardı ya da yalnızca otoantikorları vardı, henüz hastalığı geliştirmemişlerdi (1. ve 2. evreler). Ağlar sonra dokuyu dünyanın her yerindeki araştırmacılara ücretsiz dağıtır [6]. Tarihsel bir koleksiyon, başlıca tanı anına yakın ölmüş çocuklardan gelen dokuyu da saklar.

Bu doku koleksiyonları, insülitin gerçek, silik ve pankreasın tümüne türdeş olmayan çok sayıda yama biçiminde dağılmış olduğunu ortaya çıkardı. Beta hücresi kaybının lobüler olduğu, boşalmış adacıklarla insülin dolu adacıkların bir arada bulunduğu ve saldırının özellikle henüz insülin içeren adacıkları hedeflediği doğrudan gözlenebildi [6]. Ancak uluslararası düzeyde incelenen örneklerin görece az sayıda vericiden geldiğini belirtmek gerekir.

Başvuru çalışması, Norveç'ten bir araştırma programıdır (DiViD). Ekip, tip 1 diyabet tanısından yalnızca birkaç hafta sonra, birkaç genç erişkinin pankreas kuyruğundan küçük parçalar aldı. Ölmüş vericilerden ölümden birkaç saat sonra alınan dokunun yaşayan organı tam olarak yansıtmadığı kuşkusu vardı. Bu biyopsiler böylece yaşayan pankreasın, hastalığın tam başlangıcındaki eşsiz bir görüntüsünü sundu [7].

Çalışma, bütün hastalarda insülit ölçütlerinin karşılandığını doğruladı; sızan hücreler başlıca adacıkların çevresinde yer alan T lenfositleriydi (peri-insülit). İnsülin dolu adacıklardan oluşan önemli bir rezerv henüz vardı; bazıları tümüyle normaldi ve insülin salgılayabiliyordu [7]. Ancak program riskleri de gösterdi: ciddi komplikasyonlar, kanama ve pankreas suyu sızıntısı nedeniyle durduruldu. Bu nedenle böyle biyopsiler olağan bir işlem duruma gelemez.

Hayır. Hastalığın ortaya çıktığı yaş, insülitin görünüşünü güçlü biçimde etkiler; genel olarak iki örüntü vardır. Yaklaşık 7 yaşından önce tanı konan çocuklarda insülit daha saldırgandır ve adacıkların daha büyük bir bölümünü etkiler. B lenfositleri açısından zengindir ve beta hücrelerinin hızlı, neredeyse tam yitimiyle birlikte görülür. 13 yaşında ya da daha sonra tanı konanlarda insülit daha yumuşaktır, az sayıda B lenfositi içerir ve insülin dolu çok daha fazla adacığı el değmemiş bırakır [8]. 7 ile 12 yaş arasında tanı konanlarda iki örüntüden herhangi birinin özellikleri görülebilir.

Önemli bir pratik sonuç, daha ileri yaşta başlangıcı olan hastaların tanı anında insülin üreten adacıkların önemli bir bölümünü korumasıdır. Onlarda beta hücrelerinin mutlak kaybından çok işlev eksikliği önemlidir [8]. Bu farkın tedavi açısından sonuçları vardır; çünkü B lenfositlerini hedefleyen tedaviler iki grupta farklı biçimde etki edebilir. Çocukluk çağı toplumundan gelen gözlemler de zaten yaşla aynı bağı gösteriyor. Başlangıçta daha küçük yaş, daha ağır bir hastalık biçimiyle ve daha belirgin bir pankreas iltihabıyla birlikte görülür [9].

Evet. İnsülit en yoğun ve en sık, özellikle gençlerde tanıya yakın dönemdedir. Bugün ise otoimmün saldırının süregen olduğu ve düşük yoğunlukta yıllarca sürebildiği açıktır. Vericilerden alınan dokuda, tanıdan çok yıllar sonra insülit ve insülin dolu sağ kalmış adacıklar bulundu. Başlangıçtan birkaç yıl sonra beta hücrelerinin insülitle birlikte bulunması, adacık otoimmünitesinin tanı sonrası dönemde uzun süre sürdüğünü gösterir [5].

Bu süreklilik tip 1 diyabeti anlama biçimimizi değiştirir: tanıda sona eren tek bir yıkıcı olay değil, sürekli ve devingen bir süreçtir. İnsülin içeren adacıklar kaldığı sürece olası hedef olmayı sürdürürler; böylece bağışıklık saldırısı, doğrusu çok düşük bir yoğunlukla da olsa devam eder [4]. Ancak bu süregen nitelik yüreklendiricidir; çünkü sağ kalan beta hücrelerinin bir tedaviyle korunabileceği ya da kurtarılabileceği uzun bir pencerenin var olabileceği anlamına gelir.

Dikkate değer biçimde evet. 50 yıl ya da daha uzun süredir insüline bağımlı diyabetle yaşayan kişilere ayrılmış bir çalışma vardır (Joslin Medalist Study). Bu çalışma, onların büyük bir bölümünün henüz saptanabilir miktarda C-peptit ürettiğini gösterdi. Bu, insülinle birlikte salınan moleküldür; yani organizmanın kendi insülininden çok azını da olsa üretmeyi sürdürdüğünün kanıtıdır. Bu kişilerden bazıları bir öğüne C-peptidin yükselmesiyle yanıt bile verir. Böylece beta hücrelerinin tümüyle ve türdeş biçimde yıkıldığı inancı çürütüldü [10].

Bu kişilerde pankreasın incelenmesi gözlemi doku düzeyinde de doğruladı: incelenen bütün pankreaslar, tek tek ya da küçük kümeler biçiminde insülin üreten beta hücreleri koruyordu [10] [11]. Bazı hücrelerde hem hücre ölümü hem de bölünme belirtileri görülüyordu. Bu, on yıllarca süren hastalıktan sonra bile beta hücrelerinin kaybolmasıyla yenilenmesi arasında süregiden bir dengeyi düşündürür. Bunun anlamı derindir. Yalnızca birkaç beta hücresi bile on yıllarca sağ kalabilir ve yenilenebilir. Öyleyse onları koruma ya da çoğaltma stratejileri, eski diyabeti olanlarda bile yararlı olabilir.

Üç sağlam neden vardır. Birincisi, pankreas biyopsi yapılması tehlikeli bir organdır; sindirim enzimleriyle doludur. Bir kesi, pankreas suyunun sızmasını, pankreasın iltihabını ve önemli kanamaları göze almak demektir. İkincisi, insülitin yamalar biçiminde, lobüler bir dağılımı vardır. Küçük bir örnek kolayca dokunulmamış bir bölgeye denk gelebilir ve o zaman yalancı negatif bir sonuç verebilir. Tek bir biyopsi böylece sonuca götürmez.

Üçüncüsü, biyopsi tanı için basitçe gereksizdir. Tip 1 diyabete klinik olarak tanı konur ve otoantikorlar ile C-peptit ölçümü gibi kan tetkikleriyle doğrulanır. Güncel kılavuzlar tanı ve evrelemeyi klinik belirtiler, kan şekeri ve HbA1c, otoantikorlar üzerine kurar; hiçbir zaman pankreas dokusunun incelenmesi üzerine değil [12]. Bir kan testinin zaten yanıtladığı bir şeyi doğrulamak için hastayı riskli bir cerrahi işleme sokmak yersiz olurdu. Bu yüzden biyopsi araştırmaya ayrılmış olarak kalır.