Tip 1 diyabette moleküler taklit

Moleküler taklit, dışarıdan gelen bir etkenin (virüs, bakteri ya da parazit) yüzeyinde kısa protein parçaları (epitoplar denir) taşıyabileceği düşüncesidir. Bu parçalar, insan dokularındaki proteinlerin bazı bölgelerine benzer. Bağışıklık sistemi, işgalcileri bu kısa parçaları da okuyarak tanır. Kimi zaman bir mikrop epitopu ile organizmanın kendi epitopu yeterince büyük bir benzerliği paylaşır. O zaman mikroba karşı etkinleşmiş antikorlar ve T lenfositleri yanlışlıkla kendi hücrelerimize de saldırabilir — bir tür "dost ateşi" [1].

Mekanizma, bağışıklık sisteminin saldırgan mikroba karşı özgül T ve B lenfosit klonları ürettiği akut enfeksiyondan sonra başlar. T lenfositlerinin reseptörü ya da B lenfositlerinin antikorları kendi bir proteinimizin bir parçasını da tanırsa, saldırı otoimmün duruma gelir. Özünde mikrop, kendi proteinlerimizden birine benzeyen "bir maske takar" ve bağışıklık sistemi kendine ait olanla yabancı olanı artık doğru ayırt edemez. Yine de tip 1 diyabetin ortaya çıkışında moleküler taklit akla yatkın bir mekanizmadır, ama evrensel değildir, aşağıdaki şekilde görüldüğü gibi [1].

Organizmanın, bağışıklık sisteminin kendi hücrelerine saldırmasını engelleyen iki güvenlik düzeyi vardır. Birincisi, T lenfositlerinin çocuklukta "okula gittiği" timustaki merkezi toleranstır. Orada AIRE (Autoimmune Regulator) proteininin denetiminde timusun epitel hücreleri, genç T lenfositlerine insülin ve beta hücrelerindeki başka antijenler de dahil olmak üzere binlerce kendi proteinimizi sunar. Kendi proteinlerimize tepki veren T lenfositleri sonra elenir. AIRE genindeki mutasyonlar, otoimmün diyabetin de görülebildiği APECED sendromuna (kandidiyaz ve ektodermal distrofiyle giden otoimmün poliendokrinopati) yol açar; bu da merkezi toleransın vazgeçilmez olduğunun kanıtıdır.

İkinci düzey çevresel toleranstır: düzenleyici T lenfositleri, timustaki ilk güvenlik ağından kaçan her otoreaktif T lenfositini baskılar. Genetik olarak yatkın kişilerde her iki güvenlik ağı da başarısız olabilir. En güçlü genetik risk, 6. kromozomdaki HLA (insan lökosit antijeni) bölgesinden (bağışıklık sistemine hangi protein parçalarını inceleyeceğini gösteren gen grubundan), özellikle DR3-DQ2 ve DR4-DQ8 denen birleşimlerden gelir. Çapraz tepkime — aynı T lenfositlerinin ya da aynı antikorların hem bir mikrop parçasını hem de kendi bir parçamızı tanıması durumu — sıradan bir enfeksiyonla otoimmünite arasındaki köprüdür.

Tip 1 diyabette otoimmüniteyi tanımlayan dört otoantikor; insülin antikorları (IAA), glutamik asit dekarboksilaz antikorları (GAD, kütlesi 65 kDa olan biçim — kilodalton, proteinlerin büyüklüğünün ölçüldüğü birim), tirozin fosfataz antikorları (IA-2) ve çinko taşıyıcı 8 antikorlarıdır (ZnT8). Bu otoantikorlar beta hücrelerine saldırmaz ve onları yıkmaz; ancak aynı proteinler, beta hücrelerini yıkmak üzere pankreasa ulaşan otoreaktif T lenfositlerinin hedefidir. Viral epitoplarla bu proteinlerin her biri arasında dizi benzerlikleri vardır [2].

Taklit yoluyla olası tetikleyiciler olarak en çok incelenen virüsler; Coxsackievirus B, rotavirüs, öteki enterovirüsler (ekovirüs, enterovirüs B), sitomegalovirüs, kızamıkçık virüsü (konjenital enfeksiyonda), kabakulak virüsü ve SARS-CoV-2'dir. Benzer dizili epitoplar kavramı, bir viral proteinle bir pankreas otoantijeni arasında ortak olan kısa aminoasit parçalarını (genellikle 5–15 aminoasit) anlatır. Bu benzerlikler moleküler taklit olgusunu yaratır [2].

Coxsackie B virüsü (özellikle CVB4), tip 1 diyabetin oluşumunda en çok incelenen enterovirüstür. 2C proteini, beta hücresinin başlıca otoantijeni olan GAD'daki bir epitopa çarpıcı biçimde benzeyen kısa bir aminoasit dizisi içerir. Bu dizi, farklı CVB4 suşlarında ve coxsackie B benzeri alt grubun tümünde yüksek oranda korunmuştur. Bu nedenle ona maruz kalma büyük olasılıkla yaşam boyunca birçok kez yinelenir. Ayrıca dizi HLA-DR3 molekülüne özellikle iyi oturur; bu da anti-GAD otoreaktif T lenfositlerinin etkinleşmesini kolaylaştırır [3].

Enfeksiyon sırasında antijen sunan hücreler 2C proteinini işler ve taklitten sorumlu parçayı HLA-DR3 ile birlikte, bağışıklık yanıtını yöneten CD4+ T lenfositlerine sunar. Bunlar çoğalır ve pankreasa ulaşır; orada kendi GAD65 peptidimizi bir düşman gibi tanır. Sonra interferon-gama salar ve beta hücrelerini yıkanlar olan sitotoksik CD8+ lenfositleri çağırır. Coxsackie B'ye maruz kalan kişilerin çoğunda tip 1 diyabet gelişmez; çünkü etki, uygun HLA alt tipinin (DR3) bulunmasına ve henüz bilinmeyen başka etmenlerin bir araya gelmesine bağlıdır [3].

Rotavirüs, çocuklarda mide-bağırsak enfeksiyonunun en sık nedenlerinden biridir. Yüzeyinde, pankreasın beta hücrelerindeki IA-2 proteininin bir bölümüne çok benzeyen bir alanı olan bir protein (VP7) bulunur. Her iki parça da (VP7'deki ve IA-2'deki) HLA-DR4 molekülüne bağlanır ve T lenfositlerince kendilerine özgü reseptörle tam olarak aynı biçimde tanınır. Ayrıca VP7'nin GAD'a benzeyen bir alanı da vardır; yani aynı anda iki pankreas otoantijenini (GAD ve IA-2) taklit eder [4].

Rotavirüs, çocuklarda tip 1 diyabete özgü otoantikorların ortaya çıkışıyla ilişkili bulundu; rotavirüs mide-bağırsak enfeksiyonu da genellikle yaşamın ilk yıllarında görülür. Rotavirüs aşılama programları, çocuklarda daha düşük bir tip 1 diyabet insidansıyla birlikte görünüyor. Ancak sonuçlar şimdilik yalnızca yol gösterici ve dünya genelinde türdeş değil; bu nedenle yorum ihtiyatlı kalmalıdır. Mekanizma şimdilik bir ilişki olmayı sürdürüyor, kanıtlanmış bir nedensellik değil [4] [5].

Evet, dizi düzeyinde. Bilgisayarda yapılan birçok çözümleme (biyoinformatik, "in silico" da denir), SARS-CoV-2'nin bazı proteinleri (özellikle virüsün yüzeyindeki spike proteini ve genetik malzemeyi saran protein kılıf olan nükleokapsit) ile endokrin alandan antijenler de dahil olmak üzere bazı insan proteinleri arasında ortak alanlar belirledi. Laboratuvarda anti-spike ve anti-nükleoprotein insan monoklonal antikorları, onlarca insan doku antijeniyle çapraz tepkime verdi; bunun sağlık üzerinde bir sonucu olup olmadığı ise şimdilik bilinmiyor. Yine laboratuvarda SARS-CoV-2, virüsün hücreye girmek için kullandığı reseptörleri (ACE2 ve TMPRSS2) taşıyan insan beta hücrelerini doğrudan enfekte etti. Enfeksiyon hücrenin biçimini değiştirir, insülin granüllerini azaltır ve glukozla uyarılan insülin salgısını düşürür [6] [7].

COVID-19 salgınında birçok kayıt sistemi yeni tip 1 diyabet olgularında bir artış bildirdi. Ancak olguların önemli bir bölümünün aslında başka bir şey olduğunu gösteren çalışmalar da var. Söz konusu olan; geçici stres hiperglisemisi, daha önce saptanmamış diyabet ya da ağır biçimler için verilen kortikosteroit tedavisinin etkileriydi. SARS-CoV-2, moleküler taklit ve doğrudan enfeksiyon yoluyla tip 1 diyabete özgü otoimmüniteye katkıda bulunma yeteneğini kuramsal olarak taşır. Yatkın kişilerde otoimmün tip 1 diyabeti tetikleyebildiğine ilişkin kanıtlar ise şimdilik ön aşamada ve araştırma sürüyor [6].

Henüz hayır. Moleküler taklit, tümüyle kanıtlanmış bir nedensellik değil, kısmen desteklenen bir varsayım olmayı sürdürür. Lehte gerekçe olarak, virüs bölümleriyle insan protein bölümleri arasında yapı benzerlikleri gösteren çalışmalar vardır. Hastalarda hem virüsle hem de bazı kendi yapılarımızla tepkime veren çapraz tepkimeli T lenfositleri ve antikorlar saptandı. Başka gerekçeler, enterovirüs enfeksiyonları, konjenital kızamıkçık ve öteki virüslerle çocuklarda tip 1 diyabete özgü otoantikorların daha sık ortaya çıkışı arasındaki epidemiyolojik ilişkilerden gelir [2].

Kısıtlılıklar ise önemlidir. Nedenselliği göstermek güçtür; çünkü viral enfeksiyonlar klinik başlangıçtan yıllar önce ortaya çıkar. Ayrıca maruz kalan kişilerin çoğunda tip 1 diyabet gelişmez. Örneğin Coxsackievirus B ve rotavirüs dünyadaki neredeyse bütün çocukları enfekte eder, ama yalnızca küçük bir azınlık otoimmüniteye ulaşır. Moleküler taklit bazı olgularda büyük olasılıkla gereklidir, ama tek başına yeterli değildir. Genetik yatkınlıkla (HLA), bağışıklık toleransındaki kusurlarla ve bağırsak mikrobiyotası gibi başka çevresel etmenlerle birlikte etki etmelidir [2] [8].