Mimetismul molecular în diabetul de tip 1

Mimetismul molecular este conceptul potrivit căruia un agent extern (virus, bacterie sau parazit) poate avea pe suprafața sa fragmente proteice scurte (numite epitopi) care seamănă cu unele zone ale proteinelor din țesuturile umane. Sistemul imunitar recunoaște invadatorii citind inclusiv aceste fragmente scurte. Când un epitop microbian și un epitop al propriului organism împart o asemănare suficient de mare, anticorpii și limfocitele T activate împotriva microbului pot ataca din greșeală și celulele proprii — o variantă de „foc prietenesc” [1].

Mecanismul începe după infecția acută, când sistemul imun produce clone de limfocite T și B specifice împotriva microbului agresor. Dacă receptorul limfocitelor T sau anticorpii limfocitelor B recunosc și un fragment al unei proteine proprii, atacul devine autoimun. În esență, microbul „poartă o mască” care seamănă cu o proteină proprie, iar sistemul imun nu mai distinge corect ceea ce îi aparține de ceea ce este străin. Totuși, în apariția DZ tip 1, mimetismul molecular este un mecanism plauzibil, dar nu universal [1].

Organismul are două nivele de siguranță care împiedică sistemul imun să atace propriile celule. Primul este toleranța centrală, în timus, unde limfocitele T „merg la școală” în copilărie. Acolo, gena AIRE (Autoimmune Regulator) prezintă tinerelor limfocite T mii de proteine proprii, inclusiv insulina și alți antigeni din celulele beta, iar limfocitele T care reacționează la propriile proteine sunt eliminate. Mutațiile genei AIRE produc sindromul APECED (care include diabet autoimun), dovadă că toleranța centrală este esențială [2].

Al doilea nivel este toleranța periferică: limfocitele T reglatoare suprimă orice limfocit T autoreactiv scăpat din prima plasă de siguranță din timus. La persoanele susceptibile genetic, ambele plase de siguranță pot eșua. Cel mai puternic risc genetic vine din regiunea HLA de pe cromozomul 6, mai ales subtipurile DR3-DQ2 și DR4-DQ8, iar reactivitatea încrucișată este puntea dintre o infecție obișnuită și autoimunitate [2].

Cei patru autoanticorpi care definesc autoimunitatea în DZ tip 1 sunt anticorpii anti-insulină (IAA), anti-decarboxilaza acidului glutamic 65 kDa (GAD), anti-tirozin fosfatază (IA-2) și anti-transportor 8 de zinc (ZnT8). Acești autoanticorpi nu atacă și nu distrug celulele beta, dar aceleași proteine sunt ținta limfocitelor T autoreactive, care se duc personal în pancreas pentru a distruge celulele beta. Există similitudini de secvență între epitopi virali și fiecare dintre aceste proteine [3].

Virusurile cele mai studiate ca posibili declanșatori prin mimetism sunt Coxsackievirus B, rotavirusul, alte enterovirusuri (echovirus, enterovirus B), citomegalovirusul, virusul rubeolei (în infecția congenitală), virusul oreionului și SARS-CoV-2. Conceptul de epitopi cu secvențe similare se referă la fragmente scurte de aminoacizi (de obicei 5–15 aminoacizi) comune între o proteină virală și un autoantigen pancreatic, ceea ce creează fenomenul de mimetism molecular [3].

Virusul Coxsackie B (în special CVB4) este cel mai studiat enterovirus în patogeneza DZ tip 1. Proteina sa 2C conține o secvență scurtă de aminoacizi care seamănă izbitor cu un epitop din GAD, autoantigenul principal al celulei beta. Această secvență este înalt conservată la diferite tulpini CVB4 și la întreg subgrupul coxsackie B-like, deci expunerea la ea se repetă probabil de mai multe ori pe parcursul vieții, și colaborează deosebit de bine cu molecula HLA-DR3 pentru a racola limfocite T autoreactive anti-GAD [4].

În timpul infecției, celulele prezentatoare de antigen prelucrează proteina 2C și prezintă fragmentul responsabil de mimetism, împreună cu HLA-DR3, către limfocitele T CD4+. Acestea se multiplică și, ajunse în pancreas, recunosc peptidul GAD65 propriu ca pe un inamic, eliberează interferon-gamma și cheamă limfocite citotoxice CD8+, care sunt cele ce distrug celulele beta. Majoritatea persoanelor expuse la Coxsackie B nu dezvoltă DZ tip 1, deoarece efectul depinde de prezența subtipului HLA potrivit (DR3) și de coincidența altor factori încă necunoscuți [4].

Rotavirusul, una dintre cele mai frecvente cauze de gastroenterită la copii, are pe suprafață o proteină (VP7) cu o zonă care seamănă foarte mult cu o porțiune din proteina IA-2 din celulele beta pancreatice. Ambele fragmente (din VP7 și din IA-2) se leagă de molecula HLA-DR4 și sunt recunoscute absolut la fel de limfocitele T prin receptorul lor dedicat. În plus, VP7 are și o zonă similară cu GAD, deci imită simultan două autoantigene pancreatice (GAD și IA-2) [5].

Rotavirusul a fost asociat cu apariția autoanticorpilor specifici DZ tip 1 la copii, iar gastroenterita cu rotavirus apare în general în primii ani de viață. Programele de vaccinare antirotavirus par să modifice tendința incidenței DZ tip 1 la copii, dar rezultatele sunt deocamdată pur orientative și neunitare la nivel global, deci interpretarea trebuie să rămână prudentă. Mecanismul rămâne deocamdată o asociere, nu o cauzalitate dovedită [5].

Mai multe analize bioinformatice (in silico) au identificat zone comune între unele proteine ale SARS-CoV-2 (mai ales proteina spike și nucleocapsida) și unele proteine umane, inclusiv antigeni din sfera endocrină. Anticorpii monoclonali umani anti-spike și anti-nucleoproteină reacționează încrucișat cu zeci de antigeni tisulari umani. În plus, SARS-CoV-2 infectează direct celulele beta umane, deoarece acestea au receptorii potriviți pentru înglobarea virusului (ACE2 și TMPRSS2); infecția modifică morfologia celulei, reduce granulele de insulină și scade secreția de insulină stimulată de glucoză [6] [7].

În pandemia de COVID-19, mai multe registre au raportat o creștere a cazurilor noi de DZ tip 1, dar există și studii care au arătat că o parte importantă reprezentau de fapt hiperglicemie de stres tranzitorie, diabet preexistent nedepistat sau efecte ale corticoterapiei administrate pentru formele severe. SARS-CoV-2 are capacitatea teoretică de a contribui la autoimunitatea specifică DZ tip 1 (mimetism molecular + infecție directă), dar dovezile că poate declanșa DZ tip 1 autoimun la persoane susceptibile sunt deocamdată preliminare, în curs de cercetare [6].

Mimetismul molecular rămâne o ipoteză cu sprijin parțial, nu o cauzalitate dovedită complet. Ca argumente pro există studii care arată similitudini de structură între porțiuni de virusuri și porțiuni de proteine umane, au fost detectate limfocite T și anticorpi cross-reactivi la pacienți (care reacționează atât cu virusul, cât și cu unele structuri proprii), iar alte argumente vin din asocieri epidemiologice între infecțiile cu enterovirus, rubeola congenitală și alte virusuri și apariția mai frecventă la copii a autoanticorpilor specifici DZ tip 1 [3].

Limitările sunt însă importante. Cauzalitatea este greu de demonstrat, deoarece infecțiile virale apar cu mai mulți ani înaintea debutului clinic, iar majoritatea persoanelor expuse nu dezvoltă DZ tip 1 — de exemplu, Coxsackievirus B și rotavirusul infectează aproape toți copiii lumii, dar doar o minoritate ajung la autoimunitate. Mimetismul molecular este probabil necesar în unele cazuri, dar nu suficient singur: el trebuie să acționeze împreună cu susceptibilitatea genetică (HLA), defecte de toleranță imună și alți factori de mediu, precum microbiota intestinală [3] [8].