Procesul autoimun și distrugerea celulelor beta

Sistemul tău imun recunoaște și atacă agenții străini, cum ar fi virusurile și bacteriile, dar lasă neatinse celulele propriului corp. Această capacitate de a face diferența între ceea ce este al tău și ceea ce este străin se numește toleranță față de sine. O boală autoimună apare atunci când acest mecanism se defectează, iar sistemul imun atacă din greșeală celulele și țesuturile sănătoase ale corpului, producând inflamație și distrugere [1].

Bolile autoimune sunt frecvente în întreaga lume și includ afecțiuni cum ar fi poliartrita reumatoidă (atac pe articulații), tiroidita Hashimoto și boala Graves (tiroida), lupusul, scleroza multiplă și boala celiacă. DZ tip 1 este o boală autoimună în care atacul este îndreptat în mod specific împotriva celulelor beta din pancreas, celulele care produc insulină [1]. Dacă ai DZ tip 1, ai un risc ceva mai mare de a dezvolta și o altă boală autoimună, cum ar fi tiroidită cronică sau boală celiacă, motiv pentru care medicul îți poate recomanda controale pentru aceste afecțiuni [2].

Pancreasul conține grupuri mici de celule producătoare de hormoni, numite insulele Langerhans, iar în interiorul fiecărei insule se află celulele beta, care produc insulina. În DZ tip 1, celulele sistemului imun pătrund în aceste insule printr-un proces numit insulită, adică inflamația insulelor [3]. Celulele imune înconjoară celulele beta și le distrug treptat, în timp ce celelalte tipuri de celule din insulă rămân în mare parte neatinse. Această distrugere selectivă îți scade treptat capacitatea de a produce insulină.

Distrugerea se produce pe mai multe căi în același timp. Limfocitele T citotoxice (CD8+) iau contact direct cu o celulă beta și eliberează molecule toxice, care o forțează să moară [4]. În paralel, moleculele inflamatorii numite citokine, eliberate în timpul insulitei, creează un mediu local ostil, care stresează celulele beta și le poate afecta chiar și pe cele care nu sunt în contact direct cu o celulă imună. Pe măsură ce distrugerea avansează, producția de insulină scade, iar când o parte importantă a celulelor beta a fost pierdută, glicemia începe să crească și apar simptomele.

Atacul este condus de sistemul imun adaptativ. Limfocitele T helper (CD4+) au rolul de coordonatori, dirijând și amplificând răspunsul imun. Limfocitele T citotoxice (CD8+) sunt principalii ucigași direcți ai celulelor beta [4]. Celulele ajutătoare ale sistemului imun (celulele dendritice și macrofagele) preiau unele proteine din celulele beta și le arată limfocitelor T (sunt astfel celule prezentatoare de antigen), activându-le. În afară de rolul de prezentator, macrofagele mai au și rolul de a întreține inflamația din insulă. Limfocitele B contribuie nesemnificativ, doar prin producerea de autoanticorpi, care nu distrug însă celula beta.

Un rol central îl are și sistemul HLA (antigenele leucocitare umane), o platformă universală prin care se prezintă fragmente de proteine către limfocitele T. Anumite variante ale genelor HLA prezintă proteine ale celulelor beta într-un mod care declanșează mai ușor autoimunitatea [5]. Autoanticorpii pe care medicul îi măsoară sunt îndreptați împotriva a patru ținte principale din celula beta: insulina (IAA), decarboxilaza acidului glutamic (GAD65), antigenul 2 asociat insulinomului (IA-2) și transportorul 8 de zinc (ZnT8) [3]. Acești autoanticorpi sunt markeri foarte utili ai bolii, dar distrugerea propriu-zisă a celulelor beta este realizată de limfocitele T citotoxice (CD8+), nu de autoanticorpi.

DZ tip 1 are o fază tăcută, fără simptome (preclinică), care poate dura de la câteva luni la mulți ani, înainte de apariția simptomelor. Această perioadă este împărțită în două stadii preclinice [6]. Stadiul 1 înseamnă prezența a doi sau mai mulți autoanticorpi, cu glicemie normală și fără simptome. Stadiul 2 înseamnă că autoanticorpii persistă, iar glicemia devine anormală (prediabet), simptomele lipsind în continuare. Stadiul 3 este debutul clinic, cu glicemie mare și simptomele clasice, cum ar fi sete excesivă, urinat frecvent, scădere în greutate și oboseală.

Procesul autoimun începe de obicei devreme în viață, iar viteza cu care avansează variază foarte mult de la o persoană la alta, de la câteva luni la peste un deceniu. Un aspect important este că, începând din stadiul 1, vorbim deja despre prezența bolii, nu doar despre un simplu risc [6]. Această stadializare stă la baza programelor de screening, cum ar fi TrialNet și T1Detect, care urmăresc să depisteze boala înainte de apariția unei urgențe periculoase (cetoacidoza diabetică).

DZ tip 1 apare dintr-o combinație între o predispoziție genetică și unii factori de mediu. Cea mai puternică contribuție genetică vine din regiunea HLA, unde anumite combinații de gene cresc considerabil riscul, în timp ce altele sunt protectoare [5]. Totuși, genele singure nu sunt suficiente, deoarece majoritatea persoanelor care poartă genele de risc nu dezvoltă niciodată boala, iar la gemenii identici, atunci când unul are DZ tip 1, celălalt îl dezvoltă doar în aproximativ jumătate din cazuri. Aceste lucruri arată că mediul are un rol decisiv în apariția bolii.

Principalii suspecți dintre factorii de mediu sunt infecțiile virale, mai ales anumite virusuri care pot infecta celulele beta [7]. Una dintre căile prin care un virus poate porni atacul este mimetismul molecular, adică asemănarea dintre proteinele virale și cele ale celulelor beta [8]. Se discută și despre rolul florei intestinale (bacteriile din intestin) și al alimentației din primii ani de viață [9]. Factorul declanșator exact nu poate fi identificat, iar boala nu a fost cauzată de ceva ce ai făcut tu sau părinții tăi. Nu poate fi vorba despre vina cuiva, ci doar despre un proces complex pe care cercetarea încă îl studiază.

Da. În momentul diagnosticului, atacul imun a distrus deja majoritatea celulelor beta, dar de obicei mai rămân celule funcționale. Medicul evaluează această funcție restantă măsurând peptidul C, o moleculă eliberată în cantități egale cu insulina [10]. Tocmai pentru că unele celule beta supraviețuiesc, la scurt timp după începerea tratamentului cu insulină mulți pacienți trec printr-o fază temporară numită „lună de miere” (remisie parțială) [11]. În această perioadă, celulele beta rămase își recapătă o parte din funcție, glicemia devine ușor de controlat, iar necesarul de insulină din exterior scade foarte mult.

Această perioadă este temporară, deoarece procesul autoimun nu s-a oprit cu adevărat. În lunile și anii care urmează, sistemul imun continuă să distrugă celulele beta rămase, peptidul C scade, iar în final necesarul de insulină crește din nou (remisia se încheie). Păstrarea chiar și a unei mici funcții a celulelor beta este valoroasă, deoarece se asociază cu un control mai bun al glicemiei, cu mai puține scăderi periculoase și cu un risc mai mic de complicații pe termen lung [12]. Din acest motiv, protejarea celulelor beta este un obiectiv important al cercetării actuale.

Viteza cu care se pierd celulele beta variază mult, iar principalul factor este vârsta. Copiii mici au de obicei evoluția cea mai rapidă, cu o insulită mai agresivă și o pierdere mai rapidă a celulelor beta, în timp ce adulții progresează adesea mult mai lent. Numărul și tipul autoanticorpilor contează și ele: mai mulți autoanticorpi tind să prezică o evoluție mai rapidă, în timp ce prezența unui singur tip de autoanticorp poate indica o evoluție mai lentă, poate chiar reversibilă [6].

Fondul genetic și momentul din viață în care a început autoimunitatea influențează de asemenea ritmul. Cel mai clar exemplu de evoluție lentă este LADA (diabetul autoimun latent al adultului), o formă autoimună cu evoluție lentă, care apare la vârsta adultă [13]. LADA este adesea confundată la început cu DZ tip 2, dar duce în cele din urmă la dependența de insulină.

Atacul autoimun este remarcabil de selectiv pentru celulele beta. Celelalte celule producătoare de hormoni din insulele Langerhans, cum ar fi celulele alfa (produc glucagon) și celulele delta (produc somatostatină), nu sunt distruse și supraviețuiesc într-un număr aproape normal [3]. Studiile efectuate pe pancreas uman confirmă faptul că celulele beta sunt pierdute selectiv, în timp ce celulele alfa și delta supraviețuiesc.

Supraviețuirea nu înseamnă însă funcționare normală. Deși celulele alfa se păstrează, funcția lor se dereglează, iar eliberarea de glucagon nu mai este controlată corect de nivelul glicemiei [14]. Prea mult glucagon eliberat la momentul nepotrivit poate agrava o hiperglicemie, iar un răspuns insuficient al secreției de glucagon în timpul hipoglicemiei înlătură o plasă de siguranță importantă și crește riscul de hipoglicemie severă. Această dereglare apare mai ales ca urmare a pierderii semnalelor normale venite de la celulele beta din vecinătate, nu dintr-o distrugere directă a celulelor alfa de către sistemul imun.

Cercetătorii încearcă de zeci de ani să depășească simpla înlocuire a insulinei cu injecțiile externe (sau pompa) și să dezvolte un tratament care modifică boala, adică încetinește sau chiar oprește atacul autoimun. Exemplul de referință este teplizumab, un anticorp monoclonal anti-CD3 și principalul tratament care modifică boala aprobat în prezent pentru DZ tip 1 [15]. El acționează calmând limfocitele T autoreactive care atacă celulele beta și, la persoanele aflate în stadiul 2, poate întârzia cu aproximativ doi ani momentul apariției bolii clinice (stadiul 3).

Este important de înțeles că acest tratament întârzie boala, dar nu o oprește și nu o vindecă, iar nu toate persoanele răspund la el. O imunosupresie mai puternică aduce riscuri serioase, cum ar fi infecțiile. Un tratament care vindecă nu există încă, deoarece nu putem încă reeduca sistemul imun să tolereze celulele beta și să refacem masa de celule beta pierdută. Direcțiile actuale de cercetare includ combinații de imunoterapii, abordări care induc toleranță și înlocuirea celulelor beta cu celule producătoare de insulină obținute din celule stem [16]. Multe dintre aceste linii de cercetare sunt în studii clinice avansate.

Transplantul de insule (sau de pancreas) poate reface producția de insulină, dar celulele beta transplantate la o persoană cu DZ tip 1 se confruntă cu două amenințări imune distincte. Prima este respingerea grefei: sistemul imun al primitorului atacă țesutul donatorului pur și simplu pentru că este străin din punct de vedere genetic. A doua amenințare, specifică bolii autoimune, este recăderea autoimună, adică reactivarea bolii inițiale, în care același răspuns imun îndreptat împotriva propriilor celule beta atacă acum noile celule tocmai pentru că sunt celule beta [17].

Principalul motiv pentru care boala reapare este memoria imunologică. Limfocitele T autoreactive create în timpul bolii inițiale persistă ani sau chiar zeci de ani într-o stare latentă și se reactivează atunci când apar din nou antigene din celulele beta [17]. Tratamentul antirejet obișnuit este conceput mai ales pentru a controla imunitatea împotriva țesutului străin primit (aloimunitate) și nu suprimă în mod sigur aceste celule de memorie deja antrenate. Această dublă amenințare — aloimunitate și autoimunitate — este principalul motiv pentru care transplanturile de insule eșuează în timp și explică de ce simpla înlocuire a celulelor beta nu este, de fapt, un tratament care vindecă definitiv boala.