El proceso autoinmune y la destrucción de las células beta

El sistema inmunitario reconoce y ataca a los agentes extraños, como los virus y las bacterias, pero deja intactas las células del propio cuerpo. Esta capacidad de distinguir lo que es propio de lo que es extraño se llama tolerancia hacia uno mismo. Una enfermedad autoinmune aparece cuando este mecanismo se estropea y el sistema inmunitario ataca por error las células y los tejidos sanos del cuerpo, produciendo inflamación y destrucción [1].

Las enfermedades autoinmunes son frecuentes en todo el mundo e incluyen afecciones como la artritis reumatoide (un ataque a las articulaciones), la tiroiditis de Hashimoto y la enfermedad de Graves (la tiroides), el lupus, la esclerosis múltiple y la enfermedad celíaca. La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune en la que el ataque se dirige específicamente contra las células beta del páncreas, las células que producen insulina [1]. Las personas con diabetes tipo 1 tienen un riesgo algo mayor de desarrollar también otra enfermedad autoinmune, como tiroiditis crónica o enfermedad celíaca, motivo por el cual el médico puede recomendar controles para estas afecciones [2].

El páncreas contiene pequeños grupos de células productoras de hormonas, llamados los islotes de Langerhans, y dentro de cada islote se encuentran las células beta, que producen insulina. En la diabetes tipo 1, las células del sistema inmunitario penetran en estos islotes mediante un proceso llamado insulitis, es decir, la inflamación de los islotes [3]. Las células inmunitarias rodean las células beta y las destruyen gradualmente, mientras que los demás tipos de células del islote quedan en gran parte intactos. Esta destrucción selectiva reduce poco a poco la capacidad de producir insulina.

La destrucción se produce por varias vías al mismo tiempo. Los linfocitos T citotóxicos (CD8+) entran en contacto directo con una célula beta y liberan moléculas tóxicas que la obligan a morir [4]. En paralelo, las moléculas inflamatorias llamadas citoquinas, liberadas durante la insulitis, crean un entorno local hostil que estresa las células beta y puede afectar incluso a las que no están en contacto directo con una célula inmunitaria. A medida que la destrucción avanza, la producción de insulina disminuye y, cuando se ha perdido una parte importante de las células beta, la glucemia empieza a subir y aparecen los síntomas.

El ataque está dirigido por el sistema inmunitario adaptativo. Los linfocitos T cooperadores (CD4+) actúan como coordinadores, dirigiendo y amplificando la respuesta inmunitaria. Los linfocitos T citotóxicos (CD8+) son los principales destructores directos de las células beta [4]. Las células auxiliares del sistema inmunitario (las células dendríticas y los macrófagos) captan algunas proteínas de las células beta y se las muestran a los linfocitos T (son así células presentadoras de antígeno), activándolos. Además de su papel de presentadores, los macrófagos también tienen la función de mantener la inflamación en el islote. Los linfocitos B contribuyen de forma insignificante, solo mediante la producción de autoanticuerpos, que sin embargo no destruyen la célula beta.

Un papel central lo desempeña también el sistema HLA (antígenos leucocitarios humanos), una plataforma universal mediante la cual se presentan fragmentos de proteínas a los linfocitos T. Ciertas variantes de los genes HLA presentan proteínas de las células beta de una manera que desencadena más fácilmente la autoinmunidad [5]. Los autoanticuerpos que mide el médico se dirigen contra cuatro dianas principales de la célula beta: la insulina (IAA), la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD65), el antígeno 2 asociado al insulinoma (IA-2) y el transportador 8 de zinc (ZnT8) [3]. Estos autoanticuerpos son marcadores muy útiles de la enfermedad, pero la destrucción propiamente dicha de las células beta la llevan a cabo los linfocitos T citotóxicos (CD8+), no los autoanticuerpos.

La diabetes tipo 1 tiene una fase silenciosa, sin síntomas (preclínica), que puede durar desde unos pocos meses hasta muchos años, antes de la aparición de los síntomas. Este periodo se divide en dos estadios preclínicos [6]. El estadio 1 significa la presencia de dos o más autoanticuerpos, con glucemia normal y sin síntomas. El estadio 2 significa que los autoanticuerpos persisten y la glucemia se vuelve anormal (prediabetes), sin que haya todavía síntomas. El estadio 3 es el inicio clínico, con glucemia alta y los síntomas clásicos, como sed excesiva, orinar con frecuencia, pérdida de peso y cansancio.

El proceso autoinmune suele comenzar temprano en la vida, y la velocidad a la que avanza varía mucho de una persona a otra, desde unos pocos meses hasta más de una década. Un aspecto importante es que, a partir del estadio 1, ya se habla de la presencia de la enfermedad, no solo de un simple riesgo [6]. Esta estadificación es la base de los programas de cribado, como TrialNet y T1Detect, que buscan detectar la enfermedad antes de la aparición de una urgencia peligrosa (la cetoacidosis diabética).

La diabetes tipo 1 surge de una combinación entre una predisposición genética y ciertos factores ambientales. La contribución genética más fuerte proviene de la región HLA, donde ciertas combinaciones de genes aumentan considerablemente el riesgo, mientras que otras son protectoras [5]. Sin embargo, los genes por sí solos no son suficientes, porque la mayoría de las personas que portan los genes de riesgo nunca desarrollan la enfermedad, y en los gemelos idénticos, cuando uno tiene diabetes tipo 1, el otro la desarrolla solo en aproximadamente la mitad de los casos. Estos hechos muestran que el entorno tiene un papel decisivo en la aparición de la enfermedad.

Los principales sospechosos entre los factores ambientales son las infecciones virales, sobre todo ciertos virus que pueden infectar las células beta [7]. Una de las vías por las que un virus puede iniciar el ataque es el mimetismo molecular, es decir, la semejanza entre las proteínas virales y las de las células beta [8]. Se discute también el papel de la flora intestinal (las bacterias del intestino) y de la alimentación de los primeros años de vida [9]. El factor desencadenante exacto no puede identificarse, y la enfermedad no es causada por nada que la persona o sus padres hayan hecho. No puede tratarse de la culpa de nadie, sino solo de un proceso complejo que la investigación todavía estudia.

Sí. En el momento del diagnóstico, el ataque inmunitario ya ha destruido la mayoría de las células beta, pero normalmente quedan algunas células funcionales. El médico evalúa esta función restante midiendo el péptido C, una molécula liberada en cantidades iguales a la insulina [10]. Precisamente porque algunas células beta sobreviven, poco después de iniciar el tratamiento con insulina muchos pacientes pasan por una fase temporal llamada «luna de miel» (remisión parcial) [11]. Durante este periodo, las células beta restantes recuperan parte de su función, la glucemia se controla con facilidad y la necesidad de insulina externa disminuye mucho.

Este periodo es temporal, porque el proceso autoinmune no se ha detenido realmente. En los meses y años que siguen, el sistema inmunitario continúa destruyendo las células beta restantes, el péptido C disminuye y al final la necesidad de insulina vuelve a aumentar (la remisión termina). Conservar incluso una pequeña función de las células beta es valioso, porque se asocia con un mejor control de la glucemia, menos descensos peligrosos y un riesgo menor de complicaciones a largo plazo [12]. Por este motivo, proteger las células beta es un objetivo importante de la investigación actual.

La velocidad a la que se pierden las células beta varía mucho, y el principal factor es la edad. Los niños pequeños suelen tener la evolución más rápida, con una insulitis más agresiva y una pérdida más rápida de las células beta, mientras que los adultos progresan a menudo mucho más despacio. El número y el tipo de autoanticuerpos también importan: más autoanticuerpos tienden a predecir una evolución más rápida, mientras que la presencia de un solo tipo de autoanticuerpo puede indicar una evolución más lenta, quizá incluso reversible [6].

El fondo genético y el momento de la vida en el que comenzó la autoinmunidad influyen también en el ritmo. El ejemplo más claro de evolución lenta es la LADA (diabetes autoinmune latente del adulto), una forma autoinmune de evolución lenta que aparece en la edad adulta [13]. La LADA se confunde a menudo al principio con la diabetes tipo 2, pero conduce finalmente a la dependencia de la insulina.

El ataque autoinmune es notablemente selectivo para las células beta. Las demás células productoras de hormonas de los islotes de Langerhans, como las células alfa (que producen glucagón) y las células delta (que producen somatostatina), no son destruidas y sobreviven en un número casi normal [3]. Los estudios realizados en páncreas humano confirman que las células beta se pierden de forma selectiva, mientras que las células alfa y delta sobreviven.

Sin embargo, la supervivencia no significa un funcionamiento normal. Aunque las células alfa se conservan, su función se desregula, y la liberación de glucagón ya no está controlada correctamente por el nivel de glucemia [14]. Demasiado glucagón liberado en el momento inadecuado puede agravar una hiperglucemia, y una respuesta insuficiente de la secreción de glucagón durante la hipoglucemia elimina una red de seguridad importante y aumenta el riesgo de hipoglucemia grave. Esta desregulación aparece sobre todo como consecuencia de la pérdida de las señales normales procedentes de las células beta vecinas, no de una destrucción directa de las células alfa por parte del sistema inmunitario.

Desde hace décadas, los investigadores intentan ir más allá de la simple sustitución de la insulina con inyecciones externas (o la bomba) y desarrollar un tratamiento que modifica la enfermedad, es decir, que ralentiza o incluso detiene el ataque autoinmune. El ejemplo de referencia es el teplizumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD3 y el principal tratamiento que modifica la enfermedad aprobado actualmente para la diabetes tipo 1 [15]. Actúa calmando los linfocitos T autorreactivos que atacan las células beta y, en las personas que se encuentran en el estadio 2, puede retrasar aproximadamente dos años el momento de la aparición de la enfermedad clínica (estadio 3).

Es importante entender que este tratamiento retrasa la enfermedad, pero no la detiene ni la cura, y no todas las personas responden a él. Una inmunosupresión más fuerte conlleva riesgos graves, como las infecciones. Un tratamiento que cure no existe todavía, porque aún no se puede reeducar al sistema inmunitario para que tolere las células beta ni reconstruir la masa de células beta perdida. Las direcciones actuales de investigación incluyen combinaciones de inmunoterapias, enfoques que inducen tolerancia y la sustitución de las células beta por células productoras de insulina obtenidas a partir de células madre [16]. Muchas de estas líneas de investigación están en ensayos clínicos avanzados.

El trasplante de islotes (o de páncreas) puede restablecer la producción de insulina, pero las células beta trasplantadas a una persona con diabetes tipo 1 se enfrentan a dos amenazas inmunitarias distintas. La primera es el rechazo del injerto: el sistema inmunitario del receptor ataca el tejido del donante simplemente porque es extraño desde el punto de vista genético. La segunda amenaza, específica de la enfermedad autoinmune, es la recaída autoinmune, es decir, la reactivación de la enfermedad inicial, en la que la misma respuesta inmunitaria dirigida contra las propias células beta ataca ahora las nuevas células precisamente porque son células beta [17].

El principal motivo por el que la enfermedad reaparece es la memoria inmunológica. Los linfocitos T autorreactivos creados durante la enfermedad inicial persisten durante años o incluso décadas en un estado latente y se reactivan cuando vuelven a aparecer antígenos de las células beta [17]. El tratamiento antirrechazo habitual está concebido sobre todo para controlar la inmunidad contra el tejido extraño recibido (aloinmunidad) y no suprime de forma fiable estas células de memoria ya entrenadas. Esta doble amenaza — aloinmunidad y autoinmunidad — es el principal motivo por el que los trasplantes de islotes fallan con el tiempo y explica por qué la simple sustitución de las células beta no es, de hecho, un tratamiento que cure definitivamente la enfermedad.