Le processus auto-immun et la destruction des cellules bêta

Ton système immunitaire reconnaît et attaque les agents étrangers, comme les virus et les bactéries, mais laisse intactes les cellules de ton propre corps. Cette capacité de faire la différence entre ce qui est à toi et ce qui est étranger s'appelle la tolérance au soi. Une maladie auto-immune apparaît lorsque ce mécanisme se détraque, et le système immunitaire attaque par erreur les cellules et les tissus sains du corps, produisant inflammation et destruction [1].

Les maladies auto-immunes sont fréquentes dans le monde entier et comprennent des affections comme la polyarthrite rhumatoïde (une attaque sur les articulations), la thyroïdite de Hashimoto et la maladie de Basedow (la thyroïde), le lupus, la sclérose en plaques et la maladie cœliaque. Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune dans laquelle l'attaque est dirigée spécifiquement contre les cellules bêta du pancréas, les cellules qui produisent l'insuline [1]. Si tu as un diabète de type 1, ton risque de développer une autre maladie auto-immune est nettement plus élevé. C'est le cas de la thyroïdite chronique ou de la maladie cœliaque. Ton médecin peut donc te recommander des contrôles pour ces affections [2].

Le pancréas contient de petits groupes de cellules productrices d'hormones, appelés les îlots de Langerhans. À l'intérieur de chaque îlot se trouvent les cellules bêta, qui produisent l'insuline. Dans le diabète de type 1, les cellules du système immunitaire pénètrent dans ces îlots par un processus appelé insulite, c'est-à-dire l'inflammation des îlots [3]. Les cellules immunitaires entourent les cellules bêta et les détruisent progressivement, tandis que les autres types de cellules de l'îlot restent en grande partie intacts. Cette destruction sélective diminue progressivement ta capacité à produire de l'insuline.

La destruction se produit par plusieurs voies en même temps. Les lymphocytes T cytotoxiques (CD8+, d'après le marqueur présent à leur surface) prennent un contact direct avec une cellule bêta et libèrent des molécules toxiques qui la forcent à mourir [4]. En parallèle, l'insulite libère des molécules inflammatoires appelées cytokines. Elles créent un environnement local hostile, qui stresse les cellules bêta. Cet effet atteint même les cellules qui ne sont pas en contact direct avec une cellule immunitaire. À mesure que la destruction avance, la production d'insuline diminue. Lorsqu'une partie importante des cellules bêta a été perdue, la glycémie commence à monter et les symptômes apparaissent.

L'attaque est menée par le système immunitaire adaptatif. Les lymphocytes T auxiliaires (CD4+) ont le rôle de coordinateurs, dirigeant et amplifiant la réponse immunitaire. Les lymphocytes T cytotoxiques (CD8+) sont les principaux tueurs directs des cellules bêta [4]. Les cellules auxiliaires du système immunitaire (les cellules dendritiques et les macrophages) prélèvent certaines protéines des cellules bêta. Elles les montrent ensuite aux lymphocytes T et les activent : ce sont les cellules présentatrices d'antigène. Outre ce rôle de présentateurs, les macrophages entretiennent aussi l'inflammation dans l'îlot. Les lymphocytes B ont un rôle plus limité dans la destruction proprement dite, mais ils participent au processus par la production d'auto-anticorps, qui cependant ne détruisent pas la cellule bêta.

Un rôle central est aussi joué par le système HLA (antigènes leucocytaires humains), une plateforme universelle par laquelle des fragments de protéines sont présentés aux lymphocytes T. Certaines variantes des gènes HLA présentent les protéines des cellules bêta d'une manière qui déclenche plus facilement l'auto-immunité [5]. Les auto-anticorps que le médecin mesure sont dirigés contre quatre cibles principales dans la cellule bêta, comme le montre la figure ci-dessous :

• l'insuline (IAA) ;
• la décarboxylase de l'acide glutamique (GAD65) ;
• l'antigène 2 associé à l'insulinome (IA-2) ;
• le transporteur de zinc 8 (ZnT8) [3].

Ces auto-anticorps sont des marqueurs très utiles de la maladie. La destruction proprement dite des cellules bêta revient toutefois aux lymphocytes T cytotoxiques (CD8+), et non aux auto-anticorps.

Le diabète de type 1 a une phase silencieuse, sans symptômes (préclinique), qui peut durer de quelques mois à de nombreuses années, avant l'apparition des symptômes. Cette période est divisée en deux stades précliniques [6]. Le stade 1 signifie la présence de deux auto-anticorps ou plus, avec une glycémie normale et sans symptômes. Le stade 2 signifie que les auto-anticorps persistent et que la glycémie devient anormale (dysglycémie, c'est-à-dire des valeurs supérieures à la normale mais inférieures au seuil du diabète), les symptômes étant toujours absents. Le stade 3 est le début clinique, avec une glycémie élevée et les symptômes classiques, comme une soif excessive, des urines fréquentes, une perte de poids et de la fatigue. Le processus auto-immun commence généralement tôt dans la vie.

Sa vitesse varie beaucoup d'une personne à l'autre, de quelques mois à plus d'une décennie. Un aspect important est que, à partir du stade 1, la maladie est déjà présente, même si la glycémie est normale et qu'aucun symptôme n'apparaît. Il s'agit de la forme présymptomatique de la maladie, et non d'un simple risque [6]. L'évolution vers un diabète de type 1 cliniquement manifeste est très probable à long terme, mais le délai jusqu'à l'apparition de l'hyperglycémie peut être de quelques mois, de quelques années, voire de plusieurs décennies. Cette stadification est à la base des programmes de dépistage menés dans d'autres pays, comme TrialNet et T1Detect aux États-Unis ou Fr1da et GPPAD en Europe, qui visent à détecter la maladie avant l'apparition d'une urgence dangereuse (l'acidocétose diabétique). Si tu as un parent au premier degré (père, mère, frère, sœur ou enfant) atteint de diabète de type 1, le dosage des auto-anticorps se discute avec le diabétologue.

Le diabète de type 1 apparaît à partir d'une combinaison entre une prédisposition génétique et certains facteurs environnementaux. La plus forte contribution génétique vient de la région HLA, où certaines combinaisons de gènes augmentent considérablement le risque, tandis que d'autres sont protectrices [5]. Cependant, les gènes seuls ne suffisent pas. La plupart des personnes qui portent les gènes de risque ne développent jamais la maladie. Chez les jumeaux identiques, lorsque l'un a un diabète de type 1, l'autre ne le développe que dans environ la moitié des cas. Ces faits montrent que l'environnement a un rôle décisif dans l'apparition de la maladie.

Les principaux suspects parmi les facteurs environnementaux sont les infections virales, surtout certains virus qui peuvent infecter les cellules bêta [7]. L'une des voies par lesquelles un virus peut déclencher l'attaque est le mimétisme moléculaire, c'est-à-dire la ressemblance entre les protéines virales et celles des cellules bêta [8]. On évoque aussi le rôle de la flore intestinale (les bactéries de l'intestin) et de l'alimentation des premières années de vie [9]. Le facteur déclencheur exact ne peut pas être identifié. La maladie n'a pas été causée par quelque chose que toi ou tes parents avez fait. Il ne s'agit de la faute de personne, mais d'un processus complexe que la recherche étudie encore.

Oui. Au moment du diagnostic, l'attaque immunitaire a déjà détruit la majorité des cellules bêta, mais il reste généralement des cellules fonctionnelles. Le médecin évalue cette fonction restante en mesurant le peptide C, une molécule libérée en quantités égales à l'insuline [10]. Certaines cellules bêta survivent. C'est pourquoi de nombreux patients passent, peu après le début du traitement par insuline, par une phase temporaire appelée « lune de miel » (rémission partielle) [11]. Pendant cette période, les cellules bêta restantes récupèrent une partie de leur fonction, la glycémie devient facile à contrôler, et le besoin en insuline externe diminue beaucoup.

Cette période est temporaire, car le processus auto-immun ne s'est pas vraiment arrêté. Dans les mois et les années qui suivent, le système immunitaire continue à détruire les cellules bêta restantes et le peptide C diminue. À la fin, le besoin en insuline augmente de nouveau et la rémission se termine. Préserver même une petite fonction des cellules bêta est précieux. Cela s'associe à un meilleur contrôle de la glycémie, à moins de chutes dangereuses et à un risque plus faible de complications à long terme [12]. Pour cette raison, protéger les cellules bêta est un objectif important de la recherche actuelle.

La vitesse à laquelle les cellules bêta sont perdues varie beaucoup, et le principal facteur est l'âge. Les jeunes enfants ont généralement l'évolution la plus rapide, avec une insulite plus agressive et une perte plus rapide des cellules bêta. Les adultes, eux, progressent souvent beaucoup plus lentement. Le nombre et le type d'auto-anticorps comptent aussi. Plusieurs auto-anticorps tendent à prédire une évolution plus rapide. Un seul type d'auto-anticorps peut au contraire indiquer une évolution plus lente, voire la disparition avec le temps de cet auto-anticorps lors des tests répétés [6].

Le fond génétique et le moment de la vie où l'auto-immunité a commencé influencent également le rythme. L'exemple le plus clair est le LADA (diabète auto-immun latent de l'adulte), une forme auto-immune à évolution lente qui apparaît à l'âge adulte [13]. Le LADA est souvent confondu au début avec le diabète de type 2, mais il conduit finalement à la dépendance à l'insuline.

L'attaque auto-immune est remarquablement sélective pour les cellules bêta. Les îlots de Langerhans contiennent aussi d'autres cellules productrices d'hormones : les cellules alpha (qui produisent le glucagon) et les cellules delta (qui produisent la somatostatine). Elles ne sont pas détruites et survivent en un nombre presque normal [3]. Les études effectuées sur le pancréas provenant de donneurs ont directement montré ce schéma de perte sélective. La survie ne signifie cependant pas un fonctionnement normal. Bien que les cellules alpha soient préservées, leur fonction se dérègle. La libération de glucagon n'est plus correctement contrôlée par le niveau de la glycémie [14].

Trop de glucagon libéré au mauvais moment peut aggraver une hyperglycémie. À l'inverse, une sécrétion insuffisante de glucagon pendant l'hypoglycémie supprime un filet de sécurité important et augmente le risque d'hypoglycémie sévère, c'est-à-dire une baisse de la glycémie pour laquelle tu as besoin de l'aide de quelqu'un d'autre. Ce dérèglement vient surtout de la perte des signaux normaux venant des cellules bêta voisines. Il n'est pas dû à une destruction directe des cellules alpha par le système immunitaire.

Pas encore, en dehors des essais cliniques. Depuis des dizaines d'années, les chercheurs tentent de dépasser le simple remplacement de l'insuline par des injections externes (ou la pompe). Leur but est un traitement qui modifie la maladie, c'est-à-dire qui ralentit ou même arrête l'attaque auto-immune. L'exemple de référence est le teplizumab, un anticorps monoclonal anti-CD3 (une protéine fabriquée en laboratoire, qui se fixe sur un marqueur présent à la surface des lymphocytes T) et le seul traitement de ce type approuvé jusqu'à présent aux États-Unis [15]. Il agit en calmant les lymphocytes T autoréactifs qui attaquent les cellules bêta. Chez les personnes au stade 2, il peut retarder d'environ deux ans l'apparition de la maladie clinique (stade 3). L'accès varie toutefois beaucoup d'un pays à l'autre.

Il est important de comprendre que ce traitement retarde la maladie, mais ne l'arrête pas et ne la guérit pas. De plus, toutes les personnes n'y répondent pas. Une suppression plus forte du système immunitaire (immunosuppression) apporte des risques sérieux, comme les infections. Un traitement qui guérit n'existe pas encore. Nous ne savons pas encore rééduquer le système immunitaire à tolérer les cellules bêta, ni reconstituer la masse de cellules bêta perdue. Les directions actuelles de recherche incluent des combinaisons d'immunothérapies, des approches induisant la tolérance et le remplacement des cellules bêta par des cellules productrices d'insuline issues de cellules souches [16]. Beaucoup de ces lignes de recherche sont dans des essais cliniques avancés.

La transplantation d'îlots (ou de pancréas) peut rétablir la production d'insuline. Mais chez une personne atteinte de diabète de type 1, les cellules bêta transplantées font face à deux menaces immunitaires distinctes. La première est le rejet du greffon : le système immunitaire du receveur attaque le tissu du donneur tout simplement parce qu'il est étranger sur le plan génétique. La deuxième menace est propre à la maladie auto-immune : la récidive auto-immune, c'est-à-dire la réactivation de la maladie initiale. La même réponse immunitaire, dirigée contre ses propres cellules bêta, s'en prend alors aux nouvelles cellules, justement parce que ce sont des cellules bêta [17].

La principale raison pour laquelle la maladie réapparaît est la mémoire immunologique. Les lymphocytes T autoréactifs créés pendant la maladie initiale persistent des années, voire des dizaines d'années, dans un état latent. Ils se réactivent lorsque des antigènes des cellules bêta réapparaissent [17]. Le traitement antirejet habituel est conçu surtout pour contrôler l'immunité contre le tissu étranger reçu (alloimmunité). Il ne supprime pas de façon sûre ces cellules de mémoire déjà entraînées. Cette double menace — alloimmunité et auto-immunité — est la principale raison pour laquelle les transplantations d'îlots échouent avec le temps. Elle explique aussi pourquoi le simple remplacement des cellules bêta ne guérit pas définitivement la maladie.