Le processus auto-immun et la destruction des cellules bêta

Ton système immunitaire reconnaît et attaque les agents étrangers, comme les virus et les bactéries, mais laisse intactes les cellules de ton propre corps. Cette capacité de faire la différence entre ce qui est à toi et ce qui est étranger s'appelle la tolérance au soi. Une maladie auto-immune apparaît lorsque ce mécanisme se détraque, et le système immunitaire attaque par erreur les cellules et les tissus sains du corps, produisant inflammation et destruction [1].

Les maladies auto-immunes sont fréquentes dans le monde entier et comprennent des affections comme la polyarthrite rhumatoïde (une attaque sur les articulations), la thyroïdite de Hashimoto et la maladie de Basedow (la thyroïde), le lupus, la sclérose en plaques et la maladie cœliaque. Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune dans laquelle l'attaque est dirigée spécifiquement contre les cellules bêta du pancréas, les cellules qui produisent l'insuline [1]. Si tu as un diabète de type 1, tu as un risque un peu plus élevé de développer aussi une autre maladie auto-immune, comme une thyroïdite chronique ou une maladie cœliaque, raison pour laquelle ton médecin peut te recommander des contrôles pour ces affections [2].

Le pancréas contient de petits groupes de cellules productrices d'hormones, appelés les îlots de Langerhans, et à l'intérieur de chaque îlot se trouvent les cellules bêta, qui produisent l'insuline. Dans le diabète de type 1, les cellules du système immunitaire pénètrent dans ces îlots par un processus appelé insulite, c'est-à-dire l'inflammation des îlots [3]. Les cellules immunitaires entourent les cellules bêta et les détruisent progressivement, tandis que les autres types de cellules de l'îlot restent en grande partie intacts. Cette destruction sélective diminue progressivement ta capacité à produire de l'insuline.

La destruction se produit par plusieurs voies en même temps. Les lymphocytes T cytotoxiques (CD8+) prennent un contact direct avec une cellule bêta et libèrent des molécules toxiques qui la forcent à mourir [4]. En parallèle, les molécules inflammatoires appelées cytokines, libérées pendant l'insulite, créent un environnement local hostile qui stresse les cellules bêta et peut affecter même celles qui ne sont pas en contact direct avec une cellule immunitaire. À mesure que la destruction avance, la production d'insuline diminue, et lorsqu'une partie importante des cellules bêta a été perdue, la glycémie commence à monter et les symptômes apparaissent.

L'attaque est menée par le système immunitaire adaptatif. Les lymphocytes T auxiliaires (CD4+) ont le rôle de coordinateurs, dirigeant et amplifiant la réponse immunitaire. Les lymphocytes T cytotoxiques (CD8+) sont les principaux tueurs directs des cellules bêta [4]. Les cellules auxiliaires du système immunitaire (les cellules dendritiques et les macrophages) prélèvent certaines protéines des cellules bêta et les montrent aux lymphocytes T (ce sont ainsi des cellules présentatrices d'antigène), en les activant. Outre leur rôle de présentateurs, les macrophages ont aussi le rôle d'entretenir l'inflammation dans l'îlot. Les lymphocytes B contribuent de façon non significative, seulement par la production d'auto-anticorps, qui cependant ne détruisent pas la cellule bêta.

Un rôle central est aussi joué par le système HLA (antigènes leucocytaires humains), une plateforme universelle par laquelle des fragments de protéines sont présentés aux lymphocytes T. Certaines variantes des gènes HLA présentent les protéines des cellules bêta d'une manière qui déclenche plus facilement l'auto-immunité [5]. Les auto-anticorps que le médecin mesure sont dirigés contre quatre cibles principales dans la cellule bêta : l'insuline (IAA), la décarboxylase de l'acide glutamique (GAD65), l'antigène 2 associé à l'insulinome (IA-2) et le transporteur de zinc 8 (ZnT8) [3]. Ces auto-anticorps sont des marqueurs très utiles de la maladie, mais la destruction proprement dite des cellules bêta est réalisée par les lymphocytes T cytotoxiques (CD8+), et non par les auto-anticorps.

Le diabète de type 1 a une phase silencieuse, sans symptômes (préclinique), qui peut durer de quelques mois à de nombreuses années, avant l'apparition des symptômes. Cette période est divisée en deux stades précliniques [6]. Le stade 1 signifie la présence de deux auto-anticorps ou plus, avec une glycémie normale et sans symptômes. Le stade 2 signifie que les auto-anticorps persistent et que la glycémie devient anormale (prédiabète), les symptômes étant toujours absents. Le stade 3 est le début clinique, avec une glycémie élevée et les symptômes classiques, comme une soif excessive, des urines fréquentes, une perte de poids et de la fatigue.

Le processus auto-immun commence généralement tôt dans la vie, et la vitesse à laquelle il avance varie beaucoup d'une personne à l'autre, de quelques mois à plus d'une décennie. Un aspect important est que, à partir du stade 1, on parle déjà de la présence de la maladie, et non d'un simple risque [6]. Cette stadification est à la base des programmes de dépistage, comme TrialNet et T1Detect, qui visent à détecter la maladie avant l'apparition d'une urgence dangereuse (l'acidocétose diabétique).

Le diabète de type 1 apparaît à partir d'une combinaison entre une prédisposition génétique et certains facteurs environnementaux. La plus forte contribution génétique vient de la région HLA, où certaines combinaisons de gènes augmentent considérablement le risque, tandis que d'autres sont protectrices [5]. Cependant, les gènes seuls ne suffisent pas, car la plupart des personnes qui portent les gènes de risque ne développent jamais la maladie, et chez les jumeaux identiques, lorsque l'un a un diabète de type 1, l'autre le développe dans environ la moitié des cas seulement. Ces faits montrent que l'environnement a un rôle décisif dans l'apparition de la maladie.

Les principaux suspects parmi les facteurs environnementaux sont les infections virales, surtout certains virus qui peuvent infecter les cellules bêta [7]. L'une des voies par lesquelles un virus peut déclencher l'attaque est le mimétisme moléculaire, c'est-à-dire la ressemblance entre les protéines virales et celles des cellules bêta [8]. On évoque aussi le rôle de la flore intestinale (les bactéries de l'intestin) et de l'alimentation des premières années de vie [9]. Le facteur déclencheur exact ne peut pas être identifié, et la maladie n'a pas été causée par quelque chose que toi ou tes parents avez fait. Il ne peut pas être question de la faute de quelqu'un, mais seulement d'un processus complexe que la recherche étudie encore.

Oui. Au moment du diagnostic, l'attaque immunitaire a déjà détruit la majorité des cellules bêta, mais il reste généralement des cellules fonctionnelles. Le médecin évalue cette fonction restante en mesurant le peptide C, une molécule libérée en quantités égales à l'insuline [10]. Précisément parce que certaines cellules bêta survivent, peu après le début du traitement par insuline de nombreux patients passent par une phase temporaire appelée « lune de miel » (rémission partielle) [11]. Pendant cette période, les cellules bêta restantes récupèrent une partie de leur fonction, la glycémie devient facile à contrôler, et le besoin en insuline externe diminue beaucoup.

Cette période est temporaire, car le processus auto-immun ne s'est pas vraiment arrêté. Dans les mois et les années qui suivent, le système immunitaire continue à détruire les cellules bêta restantes, le peptide C diminue, et à la fin le besoin en insuline augmente de nouveau (la rémission se termine). Préserver même une petite fonction des cellules bêta est précieux, car cela s'associe à un meilleur contrôle de la glycémie, à moins de chutes dangereuses et à un risque plus faible de complications à long terme [12]. Pour cette raison, protéger les cellules bêta est un objectif important de la recherche actuelle.

La vitesse à laquelle les cellules bêta sont perdues varie beaucoup, et le principal facteur est l'âge. Les jeunes enfants ont généralement l'évolution la plus rapide, avec une insulite plus agressive et une perte plus rapide des cellules bêta, tandis que les adultes progressent souvent beaucoup plus lentement. Le nombre et le type d'auto-anticorps comptent aussi : davantage d'auto-anticorps tendent à prédire une évolution plus rapide, tandis que la présence d'un seul type d'auto-anticorp peut indiquer une évolution plus lente, peut-être même réversible [6].

Le fond génétique et le moment de la vie où l'auto-immunité a commencé influencent également le rythme. L'exemple le plus clair d'évolution lente est le LADA (diabète auto-immun latent de l'adulte), une forme auto-immune à évolution lente qui apparaît à l'âge adulte [13]. Le LADA est souvent confondu au début avec le diabète de type 2, mais il conduit finalement à la dépendance à l'insuline.

L'attaque auto-immune est remarquablement sélective pour les cellules bêta. Les autres cellules productrices d'hormones des îlots de Langerhans, comme les cellules alpha (qui produisent le glucagon) et les cellules delta (qui produisent la somatostatine), ne sont pas détruites et survivent en un nombre presque normal [3]. Les études effectuées sur le pancréas humain confirment que les cellules bêta sont perdues de façon sélective, tandis que les cellules alpha et delta survivent.

La survie ne signifie cependant pas un fonctionnement normal. Bien que les cellules alpha soient préservées, leur fonction se dérègle, et la libération de glucagon n'est plus correctement contrôlée par le niveau de la glycémie [14]. Trop de glucagon libéré au mauvais moment peut aggraver une hyperglycémie, et une réponse insuffisante de la sécrétion de glucagon pendant l'hypoglycémie supprime un filet de sécurité important et augmente le risque d'hypoglycémie sévère. Ce dérèglement apparaît surtout à la suite de la perte des signaux normaux venant des cellules bêta voisines, et non d'une destruction directe des cellules alpha par le système immunitaire.

Depuis des dizaines d'années, les chercheurs essaient de dépasser le simple remplacement de l'insuline par des injections externes (ou la pompe) et de développer un traitement qui modifie la maladie, c'est-à-dire qui ralentit ou même arrête l'attaque auto-immune. L'exemple de référence est le teplizumab, un anticorps monoclonal anti-CD3 et le principal traitement modifiant la maladie actuellement approuvé pour le diabète de type 1 [15]. Il agit en calmant les lymphocytes T autoréactifs qui attaquent les cellules bêta et, chez les personnes au stade 2, il peut retarder d'environ deux ans le moment de l'apparition de la maladie clinique (stade 3).

Il est important de comprendre que ce traitement retarde la maladie, mais ne l'arrête pas et ne la guérit pas, et toutes les personnes n'y répondent pas. Une immunosuppression plus puissante apporte des risques sérieux, comme les infections. Un traitement qui guérit n'existe pas encore, car nous ne pouvons pas encore rééduquer le système immunitaire à tolérer les cellules bêta et reconstituer la masse de cellules bêta perdue. Les directions actuelles de recherche incluent des combinaisons d'immunothérapies, des approches qui induisent la tolérance et le remplacement des cellules bêta par des cellules productrices d'insuline obtenues à partir de cellules souches [16]. Beaucoup de ces lignes de recherche sont dans des essais cliniques avancés.

La transplantation d'îlots (ou de pancréas) peut rétablir la production d'insuline, mais les cellules bêta transplantées chez une personne atteinte de diabète de type 1 font face à deux menaces immunitaires distinctes. La première est le rejet du greffon : le système immunitaire du receveur attaque le tissu du donneur tout simplement parce qu'il est étranger sur le plan génétique. La deuxième menace, spécifique à la maladie auto-immune, est la récidive auto-immune, c'est-à-dire la réactivation de la maladie initiale, dans laquelle la même réponse immunitaire dirigée contre ses propres cellules bêta attaque maintenant les nouvelles cellules justement parce que ce sont des cellules bêta [17].

La principale raison pour laquelle la maladie réapparaît est la mémoire immunologique. Les lymphocytes T autoréactifs créés pendant la maladie initiale persistent des années, voire des dizaines d'années, dans un état latent et se réactivent lorsque des antigènes des cellules bêta réapparaissent [17]. Le traitement antirejet habituel est conçu surtout pour contrôler l'immunité contre le tissu étranger reçu (alloimmunité) et ne supprime pas de façon sûre ces cellules de mémoire déjà entraînées. Cette double menace — alloimmunité et auto-immunité — est la principale raison pour laquelle les transplantations d'îlots échouent avec le temps et explique pourquoi le simple remplacement des cellules bêta n'est pas, en fait, un traitement qui guérit définitivement la maladie.