De ce reapare atacul autoimun după luna de miere

Memoria imună este capacitatea sistemului tău imunitar de a reacționa mai repede și mai puternic atunci când întâlnește din nou o țintă pe care a mai văzut-o. După prima întâlnire cu un antigen (o structură pe care sistemul imun o recunoaște ca străină), o parte dintre celulele activate se transformă în celule de memorie. Acestea au viață lungă, rămân în corp și stau în așteptare pentru o eventuală nouă întâlnire [1].

Acesta este tocmai mecanismul prin care vaccinurile îți oferă protecție: după expunerea la antigenul inofensiv din vaccin se formează memoria imună. La o expunere ulterioară, celulele de memorie se înmulțesc rapid și opresc infecția. În bolile autoimune însă, aceeași memorie devine o problemă, pentru că permanentizează o reacție greșită, îndreptată împotriva propriilor celule. În cazul diabetului de tip 1, ținta o reprezintă celulele beta din pancreas [1].

În timpul atacului inițial, sistemul tău imunitar a creat celule de memorie specifice unor proteine ale celulei beta, printre care insulina. Odată formate, aceste celule rețin „adresa” țintei și o păstrează ani de zile, gata să reacționeze din nou [2].

În plus, atunci când o celulă beta este distrusă se eliberează numeroase fragmente de proteine. Sistemul imun învață astfel să recunoască un număr tot mai mare de ținte din interiorul ei. Acest fenomen se numește răspândirea țintelor (a epitopilor). Memoria împotriva celulelor beta nu doar persistă astfel, ci se și extinde în timp. De aceea, prezența mai multor tipuri de autoanticorpi indică un atac mai larg și un risc mai mare de progresie, așa cum arată figura de mai jos [2].

În luna de miere acționează în paralel două procese opuse. Pe de o parte, ameliorarea se bazează pe reluarea secreției de insulină de către celulele beta rămase, care își revin destul de bine, dar al căror număr este limitat. Pe de altă parte, atacul autoimun susținut de celulele de memorie nu s-a oprit și continuă să distrugă aceste celule [3].

Când rezerva de celule beta scade sub un anumit prag, producția proprie de insulină devine insuficientă, glicemia crește și nevoia de insulină din exterior revine. De aceea luna de miere este, prin natura ei, trecătoare. Este o fereastră de ameliorare temporară, care se închide pe măsură ce celulele beta sunt din nou atacate de sistemul imun [3]. Chiar și atunci când nevoia de insulină scade foarte mult, tratamentul cu insulină nu se oprește pe cont propriu, iar orice reducere a dozelor se face doar împreună cu medicul.

Da. O trăsătură caracteristică a diabetului de tip 1 este prezența limfocitelor T autoreactive de memorie. Acestea fac parte atât din categoria celor de tip ajutător (CD4+), cât și din cea a celor ucigașe (CD8+). Ele recunosc în mod specific proteine din celula beta [4].

La persoanele sănătoase există și limfocite care ar putea recunoaște celulele beta, dar ele rămân de obicei neactivate toată viața. La pacienții cu diabet de tip 1, aceleași limfocite poartă semnele unei expuneri repetate la țintă, iar o parte dintre ele devin celule de memorie. Aceste celule longevive sunt motorul de lungă durată al bolii [4].

Pentru că celulele T de memorie sunt deosebit de rezistente. Sunt longevive și se auto-întrețin ani de zile. Se activează mai ușor comparativ cu celulele obișnuite și depind mai puțin de prezența mai multor semnale de activare. Sunt totodată mai rezistente la medicamentele care suprimă sistemul imun [4].

În plus, autoimunitatea apare tocmai atunci când mecanismele care țin sub control limfocitele îndreptate greșit împotriva propriului corp eșuează, pe un teren de predispoziție genetică (mai ales sistemul HLA, antigenul leucocitar uman, grupul de gene care îi arată sistemului imun ce este propriu și ce este străin) [5]. Odată ce această barieră a fost depășită și memoria s-a format, simpla reducere temporară a inflamației nu rescrie programul imun greșit. Populația de celule autoreactive se poate reface oricând după un eventual tratament imunosupresor.

Pentru că o pacient cu diabet de tip 1 are deja o memorie imună pregătită împotriva celulelor beta. Când corpul tău primește insule noi (insulele Langerhans, grupurile de celule din pancreas în care se află celulele beta) apar două atacuri în același timp: reluarea bolii autoimune și respingerea clasică a unui transplant provenit de la altă persoană [6]. În primul caz, limfocitele de memorie recunosc imediat insulina și celelalte proteine.

Cele două atacuri simultane distrug rapid grefa (insulele transplantate) în lipsa unor medicamente care să suprime sistemul imun. De aceea, transplantul de insule de la donator necesită obligatoriu imunosupresie continuă. Spre deosebire de un rinichi transplantat, care nu este atacat autoimun, insulele rămân vulnerabile la revenirea autoimunității chiar și sub tratament imunosupresor [6].

Aceasta este una dintre marile speranțe ale cercetării, dar rămâne deocamdată în mare parte experimentală. Ideal ar fi eliminarea doar a celulelor îndreptate greșit împotriva celulei beta, lăsând neatins restul sistemului imun, care te apără de infecții [7].

Se explorează mai multe direcții, de la terapii care țintesc markerii celulelor de memorie până la abordări care încearcă să „re-educe” limfocitele autoreactive [8]. Provocările majore sunt obținerea unei selectivități reale doar asupra limfocitelor autoimune, fără a slăbi apărarea generală și durabilitatea efectului. Se adaugă faptul că nu cunoaștem cu precizie toate țintele atacate, mai ales după ce atacul s-a extins [7].

Epuizarea este o stare în care limfocitele expuse timp îndelungat la aceeași țintă își pierd treptat capacitatea de a ataca. Ele se înmulțesc mai slab, ucid mai puțin eficient și afișează la suprafață numeroși receptori de „frânare”. Fenomenul a fost descris inițial în infecțiile cronice și în cancer [9].

Epuizarea este, de fapt, un mecanism prin care organismul limitează distrugerea provocată de propriile limfocite. În diabetul de tip 1 acest fenomen ar putea fi benefic: dacă limfocitele autoreactive devin epuizate, ele atacă mai puțin celulele beta. De altfel, persoanele cu progresie lentă a bolii și cu epuizare a limfocitelor CD8 autoreactive își păstrează mai mult timp funcția celulelor beta [9]. Din acest motiv, unele linii de cercetare testează imunoterapii care încearcă să împingă aceste limfocite către o stare de epuizare.

Da. Memoria imună nu este la fel de durabilă pentru toate țintele. Pentru unele infecții sau vaccinuri protecția ține toată viața, în timp ce pentru altele ea scade vizibil în timp, mai ales la persoanele în vârstă [10].

Memoria imunitară se menține printr-o populație de celule aflate într-o reînnoire constantă. Atunci când ținta lipsește sau scade, o parte dintre celulele de memorie pot să scadă numeric sau să-și piardă din forță. În teorie, reducerea solicitării celulelor beta ar putea încetini întreținerea memoriei autoimune greșite. Totuși, atâta vreme cât celulele beta există și sunt solicitate să secrete insulină, ținta rămâne prezentă și hrănește această memorie [10].

Conceptual, da — acesta este raționamentul transplantului de celule stem proprii. Principiul este ca o suprimare intensă a sistemului imun să șteargă o mare parte dintre celulele îndreptate greșit împotriva corpului. Apoi celulele stem reconstruiesc un sistem imun nou, mai tolerant. La pacienții cu diabet de tip 1 nou diagnosticat, această procedură a permis perioade de independență de insulină. O parte dintre ei au recăzut însă și au reluat tratamentul [11]. Procedura are riscuri proprii importante, legate de infecții și de complicațiile suprimării intense a sistemului imun, așa că rămâne o opțiune de cercetare, nu un tratament curent.

În unele boli autoimune resetarea imună poate produce remisii îndelungate, prin refacerea limfocitelor reglatoare (cele care țin în frâu restul sistemului imun) și „rescrierea” răspunsului imun [12]. În diabetul de tip 1 însă, resetarea cu celule proprii nu a dat aceleași rezultate: de regulă procedura nu vindecă definitiv, iar boala revine. Motivele sunt că unele celule autoreactive supraviețuiesc procedurii, predispoziția genetică nu este corectată, iar insulina și celulele beta rămân prezente și pot re-stimula greșit sistemul imun refăcut.

Pentru că depinde de echilibrul individual dintre funcția secretorie a celulelor beta păstrată în momentul diagnosticului și agresivitatea atacului autoimun. Luna de miere tinde să fie mai lungă la cei diagnosticați la o vârstă mai mare (după pubertate). Este mai lungă și la cei care nu au făcut cetoacidoză la debut și la cei cu o rezervă mai mare de celule beta [13].

Un control bun al glicemiei, instituit devreme, reduce stresul asupra celulelor beta și ajută la păstrarea lor. Pe scurt, cu cât sunt salvate mai multe celule beta și cu cât atacul este mai puțin extins, cu atât perioada de remisie tinde să fie mai lungă. Atenție însă: nici cea mai lungă remisie nu înseamnă vindecare.