Pourquoi l'attaque auto-immune réapparaît après la lune de miel

La mémoire immunitaire est la capacité de ton système immunitaire à réagir plus vite et plus fortement lorsqu'il rencontre de nouveau une cible qu'il a déjà vue. Après la première rencontre avec un antigène (une structure que le système immunitaire reconnaît comme étrangère), une partie des cellules activées se transforment en cellules mémoire. Celles-ci ont une longue durée de vie, restent dans le corps et attendent une éventuelle nouvelle rencontre [1].

C'est précisément le mécanisme par lequel les vaccins t'offrent une protection : après l'exposition à l'antigène inoffensif du vaccin, la mémoire immunitaire se forme. Lors d'une exposition ultérieure, les cellules mémoire se multiplient rapidement et stoppent l'infection. Dans les maladies auto-immunes, cependant, cette même mémoire devient un problème, car elle pérennise une réaction erronée dirigée contre tes propres cellules. Dans le diabète de type 1, ce sont les cellules bêta du pancréas qui sont visées [1].

Lors de l'attaque initiale, ton système immunitaire a créé des cellules mémoire spécifiques de certaines protéines de la cellule bêta, dont l'insuline. Une fois formées, ces cellules retiennent l'« adresse » de la cible et la conservent pendant des années, prêtes à réagir de nouveau [2].

De plus, lorsqu'une cellule bêta est détruite, de nombreux fragments de protéines sont libérés. Le système immunitaire apprend ainsi à reconnaître un nombre toujours plus grand de cibles à l'intérieur de celle-ci. Ce phénomène s'appelle la propagation des cibles (des épitopes). Ainsi, la mémoire dirigée contre les cellules bêta ne fait pas que persister, elle s'étend aussi avec le temps. C'est pourquoi la présence de plusieurs types d'autoanticorps indique une attaque plus large et un risque de progression plus élevé, comme le montre la figure ci-dessous [2].

Pendant la lune de miel, deux processus opposés agissent en parallèle. D'une part, l'amélioration repose sur la reprise de la sécrétion d'insuline par les cellules bêta restantes, qui récupèrent assez bien, mais dont le nombre est limité. D'autre part, l'attaque auto-immune soutenue par les cellules mémoire ne s'est pas arrêtée et continue de détruire ces cellules [3].

Lorsque la réserve de cellules bêta descend sous un certain seuil, ta propre production d'insuline devient insuffisante. La glycémie monte et le besoin en insuline venant de l'extérieur revient. C'est pourquoi la lune de miel est, par nature, passagère. Il s'agit d'une fenêtre d'amélioration temporaire, qui se referme à mesure que les cellules bêta sont de nouveau attaquées par le système immunitaire [3]. Même lorsque le besoin en insuline diminue beaucoup, on n'arrête pas le traitement par insuline de sa propre initiative, et toute réduction des doses se fait uniquement avec ton médecin.

Oui. Une caractéristique du diabète de type 1 est la présence de lymphocytes T autoréactifs mémoire. Ceux-ci appartiennent à la fois à la catégorie des auxiliaires (CD4+) et à celle des tueurs (CD8+). Ils reconnaissent spécifiquement des protéines de la cellule bêta [4].

Chez les personnes en bonne santé, il existe aussi des lymphocytes capables de reconnaître les cellules bêta, mais ils restent généralement inactifs toute la vie. Chez les personnes atteintes de diabète de type 1, ces mêmes lymphocytes portent les signes d'une exposition répétée à la cible. Une partie d'entre eux deviennent des cellules mémoire. Ces cellules à longue durée de vie sont le moteur de longue durée de la maladie [4].

Parce que les lymphocytes T mémoire sont particulièrement résistants. Ils sont à longue durée de vie et s'auto-entretiennent pendant des années. Ils s'activent plus facilement que les cellules ordinaires et dépendent moins de la présence de plusieurs signaux d'activation. Ils sont également plus résistants aux médicaments qui suppriment le système immunitaire [4].

De plus, l'auto-immunité apparaît lorsque les mécanismes qui contrôlent les lymphocytes dirigés à tort contre le propre corps échouent, sur un terrain de prédisposition génétique (surtout le système HLA, antigène leucocytaire humain, le groupe de gènes qui indique au système immunitaire ce qui lui appartient et ce qui lui est étranger) [5]. Une fois cette barrière franchie et la mémoire formée, le simple fait de réduire temporairement l'inflammation ne réécrit pas le programme immunitaire erroné. La population de cellules autoréactives peut se reconstituer à tout moment après un éventuel traitement immunosuppresseur.

Parce qu'une personne atteinte de diabète de type 1 dispose déjà d'une mémoire immunitaire prête contre les cellules bêta. Lorsque ton corps reçoit de nouveaux îlots (les îlots de Langerhans, les amas de cellules du pancréas où se trouvent les cellules bêta), deux attaques apparaissent en même temps : la reprise de la maladie auto-immune et le rejet classique d'une greffe provenant d'une autre personne [6]. Dans le premier cas, les lymphocytes mémoire reconnaissent immédiatement l'insuline et les autres protéines.

Les deux attaques simultanées détruisent rapidement le greffon (les îlots transplantés) en l'absence de médicaments qui suppriment le système immunitaire. C'est pourquoi une greffe d'îlots provenant d'un donneur nécessite obligatoirement une immunosuppression continue. Contrairement à un rein transplanté, qui n'est pas attaqué par l'auto-immunité, les îlots restent vulnérables au retour de l'auto-immunité même sous traitement immunosuppresseur [6].

C'est l'un des grands espoirs de la recherche, mais cela reste pour l'instant en grande partie expérimental. Idéalement, on n'éliminerait que les cellules dirigées à tort contre la cellule bêta, en laissant intact le reste du système immunitaire, qui te protège des infections [7].

Plusieurs pistes sont explorées, des thérapies qui ciblent les marqueurs des cellules mémoire jusqu'aux approches qui tentent de « rééduquer » les lymphocytes autoréactifs [8]. Les défis majeurs sont l'obtention d'une sélectivité réelle uniquement sur les lymphocytes auto-immuns, sans affaiblir la défense générale, et la durabilité de l'effet. S'y ajoute le fait que nous ne connaissons pas avec précision toutes les cibles attaquées, surtout après que l'attaque s'est étendue [7].

L'épuisement est un état dans lequel les lymphocytes exposés longtemps à la même cible perdent progressivement leur capacité à attaquer. Ils se multiplient plus faiblement, tuent moins efficacement et affichent à leur surface de nombreux récepteurs de « freinage ». Le phénomène a d'abord été décrit dans les infections chroniques et le cancer [9].

L'épuisement est, en fait, un mécanisme par lequel l'organisme limite la destruction causée par ses propres lymphocytes. Dans le diabète de type 1, ce phénomène pourrait être bénéfique : si les lymphocytes autoréactifs deviennent épuisés, ils attaquent moins les cellules bêta. D'ailleurs, les personnes dont la maladie progresse lentement et qui présentent un épuisement des lymphocytes CD8 autoréactifs conservent plus longtemps leur fonction des cellules bêta [9]. C'est pourquoi certaines pistes de recherche testent des immunothérapies qui tentent de pousser ces lymphocytes vers un état d'épuisement.

Oui. La mémoire immunitaire n'est pas aussi durable pour toutes les cibles. Pour certaines infections ou certains vaccins, la protection dure toute la vie, tandis que pour d'autres elle diminue visiblement avec le temps, surtout chez les personnes âgées [10].

La mémoire immunitaire se maintient grâce à une population de cellules en renouvellement constant. Lorsque la cible est absente ou diminue, une partie des cellules mémoire peuvent diminuer en nombre ou perdre de leur force. En théorie, réduire la sollicitation des cellules bêta pourrait ralentir l'entretien de la mémoire auto-immune erronée. Néanmoins, tant que les cellules bêta existent et sont sollicitées pour sécréter de l'insuline, la cible reste présente et nourrit cette mémoire [10].

Sur le plan conceptuel, oui — c'est le raisonnement de la greffe de cellules souches autologues. Le principe est qu'une suppression intense du système immunitaire efface une grande partie des cellules dirigées à tort contre le corps. Ensuite, les cellules souches reconstruisent un système immunitaire nouveau, plus tolérant. Chez les patients atteints de diabète de type 1 nouvellement diagnostiqué, cette procédure a permis des périodes d'indépendance vis-à-vis de l'insuline. Une partie d'entre eux ont cependant rechuté et repris le traitement [11]. La procédure comporte des risques propres importants, liés aux infections et aux complications d'une suppression intense du système immunitaire ; elle reste donc une option de recherche et non un traitement courant.

Dans certaines maladies auto-immunes, la réinitialisation immunitaire peut produire des rémissions prolongées, en restaurant les lymphocytes régulateurs (ceux qui freinent le reste du système immunitaire) et en « réécrivant » la réponse immunitaire [12]. Dans le diabète de type 1, cependant, la réinitialisation avec ses propres cellules n'a pas donné les mêmes résultats. En règle générale, la procédure ne guérit pas définitivement et la maladie revient. Les raisons en sont qu'une partie des cellules autoréactives survivent à la procédure et que la prédisposition génétique n'est pas corrigée. De plus, l'insuline et les cellules bêta restent présentes et peuvent re-stimuler à tort le système immunitaire reconstitué.

Parce qu'elle dépend de l'équilibre individuel entre la fonction sécrétoire des cellules bêta préservée au moment du diagnostic et l'agressivité de l'attaque auto-immune. La lune de miel tend à être plus longue chez les personnes diagnostiquées à un âge plus avancé (après la puberté). Elle l'est aussi chez celles qui n'ont pas fait d'acidocétose au début et chez celles ayant une réserve de cellules bêta plus importante [13].

Un bon contrôle de la glycémie, instauré tôt, réduit le stress sur les cellules bêta et aide à les préserver. En bref, plus on sauve de cellules bêta et moins l'attaque est étendue, plus la période de rémission tend à être longue. Attention cependant : même la plus longue des rémissions ne signifie pas une guérison.