Porque reaparece o ataque autoimune após a lua de mel

A memória imunitária é a capacidade do teu sistema imunitário de reagir mais depressa e com mais força quando volta a encontrar um alvo que já viu. Após o primeiro encontro com um antigénio (um fragmento que o sistema imunitário considera irritante), uma parte das células ativadas transforma-se em células de memória de vida longa, que permanecem no corpo e ficam à espera de um eventual novo encontro [1].

Este é precisamente o mecanismo pelo qual as vacinas te oferecem proteção: após a exposição ao antigénio inofensivo da vacina forma-se a memória imunitária e, numa exposição posterior, as células de memória multiplicam-se rapidamente e travam a infeção. Nas doenças autoimunes, porém, essa mesma memória torna-se um problema, porque perpetua uma reação errada dirigida contra as tuas próprias células — na diabetes tipo 1, contra as células beta do pâncreas [1].

Durante o ataque inicial, o teu sistema imunitário criou células de memória específicas de certas proteínas da célula beta, entre elas a insulina. Uma vez formadas, estas células retêm o «endereço» do alvo e conservam-no durante anos, prontas a reagir de novo [2].

Além disso, quando uma célula beta é destruída libertam-se numerosos fragmentos de proteínas, e o sistema imunitário aprende assim a reconhecer um número cada vez maior de alvos do seu interior. Este fenómeno chama-se propagação dos alvos (dos epítopos). Assim, a memória contra as células beta não só persiste, como também se alarga com o tempo, razão pela qual a presença de vários tipos de autoanticorpos indica um ataque mais amplo e um maior risco de progressão [2].

Durante a lua de mel atuam em paralelo dois processos opostos. Por um lado, a melhoria baseia-se na retoma da secreção de insulina pelas células beta restantes, que recuperam bastante bem, mas cujo número é limitado. Por outro lado, o ataque autoimune sustentado pelas células de memória não parou e continua a destruir estas células [3].

Quando a reserva de células beta desce abaixo de um certo limiar, a tua própria produção de insulina torna-se insuficiente, a glicemia sobe e volta a necessidade de insulina do exterior. Por isso a lua de mel é, pela sua própria natureza, passageira — uma janela de melhoria temporária que se fecha à medida que as células beta voltam a ser atacadas pelo sistema imunitário [3].

Sim. Uma característica da diabetes tipo 1 é a presença de linfócitos T autorreativos de memória, que pertencem tanto à categoria dos auxiliares (CD4+) como à dos assassinos (CD8+). Reconhecem de forma específica proteínas da célula beta [4].

Nas pessoas saudáveis, os linfócitos que, apesar de todas as precauções, poderiam reconhecer as células beta permanecem geralmente inativos toda a vida. Nas pessoas com diabetes tipo 1, esses mesmos linfócitos trazem os sinais de uma exposição repetida ao alvo, e uma parte deles torna-se células de memória. Estas células de vida longa são o motor de longa duração da doença [4].

Porque os linfócitos T de memória são especialmente resistentes. São de vida longa e automantêm-se durante anos, ativam-se com mais facilidade do que as células comuns, dependem menos da presença de vários sinais de ativação e são mais resistentes aos medicamentos que suprimem o sistema imunitário [4].

Além disso, a autoimunidade surge precisamente quando falham os mecanismos que mantêm sob controlo os linfócitos dirigidos erradamente contra o próprio corpo, sobre um terreno de predisposição genética (sobretudo o sistema HLA) [5]. Uma vez ultrapassada esta barreira e formada a memória, a simples redução temporária da inflamação não reescreve o programa imunitário errado, e a população de células autorreativas pode refazer-se a qualquer momento após um eventual tratamento imunossupressor.

Porque uma pessoa com diabetes tipo 1 já tem uma memória imunitária preparada contra as células beta. Quando o teu corpo recebe ilhéus novos surgem dois ataques ao mesmo tempo: a retoma da doença autoimune (os linfócitos de memória reconhecem de imediato a insulina e as restantes proteínas) e a rejeição clássica de um transplante proveniente de outra pessoa [6].

Os dois ataques simultâneos destroem rapidamente o enxerto na ausência de medicamentos que suprimam o sistema imunitário, razão pela qual um transplante de ilhéus de dador exige obrigatoriamente imunossupressão contínua. Ao contrário de um rim transplantado, que não é atacado pela autoimunidade, os ilhéus permanecem vulneráveis ao regresso da autoimunidade mesmo sob tratamento imunossupressor [6].

Esta é uma das grandes esperanças da investigação, mas por enquanto continua a ser em grande parte experimental. O ideal seria eliminar apenas as células dirigidas erradamente contra a célula beta, deixando intacto o resto do sistema imunitário, que te protege das infeções [7].

Exploram-se várias vias, desde terapias que visam os marcadores das células de memória até abordagens que tentam «reeducar» os linfócitos autorreativos [8]. Os grandes desafios são conseguir uma seletividade real apenas sobre os linfócitos autoimunes (sem enfraquecer a defesa geral), a durabilidade do efeito e o facto de não conhecermos com precisão todos os alvos atacados, sobretudo depois de o ataque se ter alargado [7].

O esgotamento é um estado em que os linfócitos expostos durante muito tempo ao mesmo alvo perdem progressivamente a sua capacidade de atacar: multiplicam-se mais fracamente, matam com menos eficácia e exibem à superfície numerosos recetores de «travagem». O fenómeno foi inicialmente descrito nas infeções crónicas e no cancro [9].

O esgotamento é, na realidade, um mecanismo pelo qual o organismo limita a destruição provocada pelos seus próprios linfócitos. Na diabetes tipo 1 este fenómeno poderia ser benéfico: se os linfócitos autorreativos se esgotarem, atacam menos as células beta. De facto, as pessoas com progressão lenta da doença e com esgotamento dos linfócitos CD8 autorreativos conservam durante mais tempo a sua função das células beta, razão pela qual algumas linhas de investigação testam imunoterapias que tentam empurrar estes linfócitos para um estado de esgotamento [9].

Sim. A memória imunitária não é igualmente duradoura para todos os alvos. Para algumas infeções ou vacinas a proteção dura toda a vida, ao passo que para outras diminui visivelmente com o tempo, sobretudo nas pessoas idosas [10].

A memória imunitária mantém-se através de uma população de células em renovação constante e, quando o alvo falta ou diminui, uma parte das células de memória pode diminuir em número ou perder força. Reduzir a exigência sobre as células beta poderia abrandar a manutenção da memória autoimune errada. Ainda assim, enquanto as células beta existirem e lhes for exigido secretar insulina, o alvo permanece presente e alimenta esta memória [10].

Conceptualmente, sim — este é o raciocínio do transplante de células estaminais próprias. O princípio é que uma supressão intensa do sistema imunitário apague uma grande parte das células dirigidas erradamente contra o corpo, após o que as células estaminais reconstroem um sistema imunitário novo, mais tolerante. Em doentes com diabetes tipo 1 recém-diagnosticada, este procedimento permitiu períodos de independência da insulina, mas uma parte deles recaiu e retomou o tratamento [11].

Em algumas doenças autoimunes, o reinício imunitário pode produzir remissões prolongadas, ao restaurar os linfócitos reguladores e «reescrever» a resposta imunitária [12]. Na diabetes tipo 1, porém, o reinício com células próprias não deu os mesmos resultados: por regra o procedimento não cura de forma definitiva e a doença regressa. As razões são que uma parte das células autorreativas sobrevive ao procedimento, que a predisposição genética não é corrigida e que a insulina e as células beta permanecem presentes e podem voltar a estimular erradamente o sistema imunitário reconstruído [5].

Porque depende do equilíbrio individual entre a função secretora das células beta preservada no momento do diagnóstico e a agressividade do ataque autoimune. A lua de mel tende a ser mais longa em quem é diagnosticado numa idade mais avançada (depois da puberdade), em quem não teve cetoacidose no início e em quem tem uma maior reserva de células beta [13].

Um bom controlo da glicemia, instituído cedo, reduz o stress sobre as células beta e ajuda a preservá-las. Em suma, quantas mais células beta forem salvas e menos extenso for o ataque, mais longa tende a ser a fase de remissão. Atenção, porém: nem mesmo a remissão mais longa significa cura.