Por qué reaparece el ataque autoinmune tras la luna de miel

La memoria inmunitaria es la capacidad de tu sistema inmunitario de reaccionar más rápido y con más fuerza cuando se encuentra de nuevo con una diana que ya ha visto. Tras el primer encuentro con un antígeno (un fragmento que el sistema inmunitario considera irritante), una parte de las células activadas se transforma en células de memoria de larga vida, que permanecen en el cuerpo y esperan un posible nuevo encuentro [1].

Este es precisamente el mecanismo por el cual las vacunas te ofrecen protección: tras la exposición al antígeno inofensivo de la vacuna se forma la memoria inmunitaria y, en una exposición posterior, las células de memoria se multiplican rápidamente y detienen la infección. En las enfermedades autoinmunes, sin embargo, esa misma memoria se convierte en un problema, porque perpetúa una reacción equivocada dirigida contra tus propias células — en la diabetes tipo 1, contra las células beta del páncreas [1].

Durante el ataque inicial, tu sistema inmunitario creó células de memoria específicas de ciertas proteínas de la célula beta, entre ellas la insulina. Una vez formadas, estas células retienen la «dirección» de la diana y la conservan durante años, listas para reaccionar de nuevo [2].

Además, cuando una célula beta es destruida se liberan numerosos fragmentos de proteínas, y el sistema inmunitario aprende así a reconocer un número cada vez mayor de dianas de su interior. Este fenómeno se llama propagación de las dianas (de los epítopos). Así, la memoria contra las células beta no solo persiste, sino que también se amplía con el tiempo, motivo por el cual la presencia de varios tipos de autoanticuerpos indica un ataque más amplio y un mayor riesgo de progresión [2].

Durante la luna de miel actúan en paralelo dos procesos opuestos. Por un lado, la mejoría se basa en la reanudación de la secreción de insulina por las células beta restantes, que se recuperan bastante bien, pero cuyo número es limitado. Por otro lado, el ataque autoinmune sostenido por las células de memoria no se ha detenido y continúa destruyendo estas células [3].

Cuando la reserva de células beta desciende por debajo de un cierto umbral, tu propia producción de insulina se vuelve insuficiente, la glucemia sube y vuelve la necesidad de insulina del exterior. Por eso la luna de miel es, por su propia naturaleza, pasajera — una ventana de mejoría temporal que se cierra a medida que las células beta vuelven a ser atacadas por el sistema inmunitario [3].

Sí. Una característica de la diabetes tipo 1 es la presencia de linfocitos T autorreactivos de memoria, que pertenecen tanto a la categoría de los colaboradores (CD4+) como a la de los asesinos (CD8+). Reconocen de forma específica proteínas de la célula beta [4].

En las personas sanas, los linfocitos que, a pesar de todas las precauciones, podrían reconocer las células beta suelen permanecer inactivos toda la vida. En las personas con diabetes tipo 1, esos mismos linfocitos llevan las señales de una exposición repetida a la diana, y una parte de ellos se convierten en células de memoria. Estas células de larga vida son el motor a largo plazo de la enfermedad [4].

Porque los linfocitos T de memoria son especialmente resistentes. Son de larga vida y se automantienen durante años, se activan con más facilidad que las células corrientes, dependen menos de la presencia de varias señales de activación y son más resistentes a los medicamentos que suprimen el sistema inmunitario [4].

Además, la autoinmunidad aparece precisamente cuando fallan los mecanismos que mantienen bajo control los linfocitos dirigidos erróneamente contra el propio cuerpo, sobre un terreno de predisposición genética (sobre todo el sistema HLA) [5]. Una vez superada esta barrera y formada la memoria, la simple reducción temporal de la inflamación no reescribe el programa inmunitario erróneo, y la población de células autorreactivas puede rehacerse en cualquier momento tras un eventual tratamiento inmunosupresor.

Porque una persona con diabetes tipo 1 ya tiene una memoria inmunitaria preparada contra las células beta. Cuando tu cuerpo recibe islotes nuevos aparecen dos ataques al mismo tiempo: la reanudación de la enfermedad autoinmune (los linfocitos de memoria reconocen de inmediato la insulina y las demás proteínas) y el rechazo clásico de un trasplante procedente de otra persona [6].

Los dos ataques simultáneos destruyen rápidamente el injerto en ausencia de medicamentos que supriman el sistema inmunitario, motivo por el cual un trasplante de islotes de donante requiere obligatoriamente inmunosupresión continua. A diferencia de un riñón trasplantado, que no es atacado por la autoinmunidad, los islotes siguen siendo vulnerables al regreso de la autoinmunidad incluso bajo tratamiento inmunosupresor [6].

Esta es una de las grandes esperanzas de la investigación, pero de momento sigue siendo en gran parte experimental. Lo ideal sería eliminar solo las células dirigidas erróneamente contra la célula beta, dejando intacto el resto del sistema inmunitario, que te protege de las infecciones [7].

Se exploran varias vías, desde terapias que se dirigen a los marcadores de las células de memoria hasta enfoques que intentan «reeducar» los linfocitos autorreactivos [8]. Los grandes retos son lograr una selectividad real solo sobre los linfocitos autoinmunes (sin debilitar la defensa general), la durabilidad del efecto y el hecho de que no conocemos con precisión todas las dianas atacadas, sobre todo después de que el ataque se ha extendido [7].

El agotamiento es un estado en el que los linfocitos expuestos durante mucho tiempo a la misma diana pierden progresivamente su capacidad de atacar: se multiplican más débilmente, matan con menos eficacia y muestran en su superficie numerosos receptores de «frenado». El fenómeno se describió inicialmente en las infecciones crónicas y en el cáncer [9].

El agotamiento es, en realidad, un mecanismo por el cual el organismo limita la destrucción provocada por sus propios linfocitos. En la diabetes tipo 1 este fenómeno podría ser beneficioso: si los linfocitos autorreactivos se agotan, atacan menos las células beta. De hecho, las personas con progresión lenta de la enfermedad y con agotamiento de los linfocitos CD8 autorreactivos conservan durante más tiempo su función de las células beta, motivo por el cual algunas líneas de investigación prueban inmunoterapias que intentan empujar estos linfocitos hacia un estado de agotamiento [9].

Sí. La memoria inmunitaria no es igual de duradera para todas las dianas. Para algunas infecciones o vacunas la protección dura toda la vida, mientras que para otras disminuye visiblemente con el tiempo, sobre todo en las personas mayores [10].

La memoria inmunitaria se mantiene mediante una población de células en renovación constante y, cuando la diana falta o disminuye, una parte de las células de memoria pueden disminuir en número o perder fuerza. Reducir la exigencia sobre las células beta podría ralentizar el mantenimiento de la memoria autoinmune errónea. No obstante, mientras las células beta existan y se les exija secretar insulina, la diana sigue presente y alimenta esta memoria [10].

Conceptualmente, sí — este es el razonamiento del trasplante de células madre propias. El principio es que una supresión intensa del sistema inmunitario borre una gran parte de las células dirigidas erróneamente contra el cuerpo, tras lo cual las células madre reconstruyen un sistema inmunitario nuevo, más tolerante. En pacientes con diabetes tipo 1 recién diagnosticada, este procedimiento ha permitido períodos de independencia de la insulina, pero una parte de ellos recayeron y reanudaron el tratamiento [11].

En algunas enfermedades autoinmunes, el reinicio inmunitario puede producir remisiones prolongadas, al restaurar los linfocitos reguladores y «reescribir» la respuesta inmunitaria [12]. En la diabetes tipo 1, sin embargo, el reinicio con células propias no ha dado los mismos resultados: por regla general el procedimiento no cura de forma definitiva y la enfermedad regresa. Las razones son que una parte de las células autorreactivas sobreviven al procedimiento, que la predisposición genética no se corrige y que la insulina y las células beta siguen presentes y pueden volver a estimular erróneamente el sistema inmunitario reconstruido [5].

Porque depende del equilibrio individual entre la función secretora de las células beta conservada en el momento del diagnóstico y la agresividad del ataque autoinmune. La luna de miel tiende a ser más larga en quienes son diagnosticados a una edad más avanzada (después de la pubertad), en quienes no han tenido cetoacidosis al inicio y en quienes tienen una mayor reserva de células beta [13].

Un buen control de la glucemia, instaurado de forma temprana, reduce el estrés sobre las células beta y ayuda a conservarlas. En resumen, cuantas más células beta se salven y menos extenso sea el ataque, más larga tiende a ser la fase de remisión. Atención, sin embargo: ni siquiera la remisión más larga significa curación.