Insulita – ce se întâmplă fizic în pancreasul atacat

Insulita este inflamația insulelor Langerhans, micile grupuri de celule din pancreasul tău care conțin celulele beta producătoare de insulină. Termenul descrie fenomenul prin care unele celule ale sistemului imunitar (globule albe din sânge) se adună în jurul unei insule și pătrund în interiorul ei pentru a ataca celulele beta. Insulita este considerată marca distinctivă a DZ tip 1 — un semn vizibil la microscop că sistemul tău imunitar s-a întors împotriva propriilor celule producătoare de insulină [1].

Conform criteriilor internaționale de consens, vorbim despre insulită atunci când cel puțin trei insule conțin fiecare un prag de minimum 15 celule imune (marcate cu CD45), iar infiltratul inflamator este alcătuit preponderent din limfocite [1]. Numărul de celule implicate este mic, deoarece insulita din DZ tip 1 este o inflamație discretă, greu de observat, ceea ce a făcut ca această leziune să fie multă vreme dificil de definit și de găsit.

O insulă atacată de sistemul imunitar arată la microscop ca un ghem înconjurat de celule mici și întunecate (celulele sistemului imun), care se înghesuie la marginea insulei și uneori pătrund în interiorul ei. Medicii deosebesc situația în care celulele imune stau mai ales la periferia insulei (atac ușor, peri-insulită) de cea în care ele se răspândesc printre celulele funcționale din interior (atac avansat). Majoritatea celulelor imune rămân la marginea insulei și relativ puține ating direct celulele beta. Insula atacată se colorează treptat tot mai slab pentru insulină, semn că își pierde celulele beta [2].

O trăsătură caracteristică este insula golită de celule producătoare de insulină, care își păstrează însă celelalte tipuri de celule, cum ar fi celulele alfa (care produc glucagon) și celulele delta (care produc somatostatină). Aceste insule sunt mai mici și nu se mai colorează pentru insulină. Atacul imun se retrage după ce celulele beta au fost distruse complet, astfel încât insulele golite par liniștite, fără inflamație. Într-un pancreas cu DZ tip 1 există un mozaic: unele insule par normale și pline de insulină, altele sunt inflamate activ, iar multe sunt golite de celule beta [2].

Infiltratul este dominat de limfocitele T, cele mai numeroase fiind limfocitele T citotoxice (CD8+), care atacă direct celulele beta. Participă în număr mai mic macrofage (CD68+), limfocite T helper (CD4+), limfocite B (CD20+), plasmocite (CD138+), rare limfocite T reglatoare (FoxP3+) și ocazional celule natural killer (CD56+) [3]. Limfocitele B sunt rare în insulita precoce și devin mai numeroase pe măsură ce progresează distrugerea celulelor beta, fiind mai abundente la copiii diagnosticați sub 7 ani.

Un aspect surprinzător este că insulita umană este o inflamație de intensitate redusă. Numărul real de celule infiltrate este modest, mult mai mic decât inflamația dramatică observată la animalele de laborator sau în alte boli autoimune [3]. Această discreție este unul dintre motivele pentru care insulita a fost multă vreme greu de recunoscut și a fost considerată o leziune evazivă, atacul fiind atât de ușor încât poate trece neobservat la o examinare obișnuită.

Procesul de insulită nu este răspândit uniform în tot pancreasul, ci apare într-un tipar „dalmațian”, sub formă de mici pete. Pancreasul este organizat anatomic în lobuli, iar boala tinde să afecteze un lobul întreg deodată: un lobul plin de insule golite de celule beta poate sta chiar lângă un lobul ale cărui insule arată aproape normale, pline de insulină. La debutul clinic (stadiul 3), pierderea celulelor beta este severă în majoritatea lobulilor, dar pot persista lobuli vecini cu un număr aproape normal de celule beta [4].

Nu este pe deplin lămurit de ce se întâmplă acest lucru. Principala ipoteză este că procesul autoimun avansează lobul cu lobul, posibil din cauza modului în care vasele de sânge, nervii și canalele se organizează în interiorul pancreasului [4]. Această distribuție sub formă de petice împrăștiate are o consecință practică importantă: o probă mică (de exemplu o biopsie) dintr-o singură zonă ar putea nimeri un lobul neatins de inflamație și să rateze complet diagnosticul insulitei.

Principiul de bază este că sistemul imunitar atacă insulele care încă mai conțin celule beta. Studiile pe pancreas arată că insulita afectează preponderent insulele care conțin insulină (aproximativ o treime dintre ele), în timp ce insulele golite de celule beta sunt aproape complet cruțate [5]. Odată ce o insulă și-a pierdut celulele beta, celulele sistemului imun își pierd ținta și pleacă, lăsând acea insulă neatinsă pe viitor.

O insulă fără celule beta devine practic invizibilă pentru atacul imun și poate persista așa pe termen nedefinit. În plus, există și insule care își păstrează celulele beta fără să fi fost încă găsite de sistemul imun. Aceste mecanisme explică diversitatea aspectului insulelor dintr-un singur pancreas: inflamația asociată atacului imun se mișcă neuniform, evitând insulele golite de celule beta [5].

Cea mai mare parte a informațiilor despre țesutul pancreatic uman provine din fragmente prelevate de la donatori de organe decedați, deoarece pancreasul unui om viu este foarte greu de examinat. Există rețele internaționale oficiale care colectează pancreasuri de la donatori decedați care au avut DZ tip 1 sau care aveau doar autoanticorpi, fără să fi dezvoltat încă boala (stadiile 1 și 2), și le distribuie gratuit cercetătorilor din toată lumea [6]. O colecție istorică păstrează și țesut provenit mai ales de la copii decedați aproape de momentul diagnosticului.

Aceste colecții de țesuturi au scos la lumină faptul că insulita este reală, discretă și distribuită sub formă de multe petice neuniforme în tot pancreasul. S-a putut observa direct cum pierderea celulelor beta este lobulară, insulele golite coexistând cu insule pline de insulină, iar atacul vizează mai ales insulele care conțin încă insulină [6]. De remarcat însă că probele studiate la nivel internațional provin de la un număr relativ mic de donatori.

Studiul de referință este un program de cercetare din Norvegia (DiViD), în care echipa a prelevat fragmente mici din coada pancreasului de la câțiva adulți tineri, la doar câteva săptămâni după diagnosticul DZ tip 1. Exista suspiciunea că țesutul de la donatori decedați, prelevat la câteva ore după moarte, ar putea să nu reflecte fidel organul viu, astfel încât aceste biopsii au oferit o imagine unică a pancreasului viu, chiar la debutul bolii [7].

Studiul a confirmat îndeplinirea criteriilor de insulită la toți pacienții, celulele infiltrate fiind mai ales limfocite T situate în jurul insulelor (peri-insulită), iar o rezervă importantă de insule pline de insulină era încă prezentă, unele complet normale și capabile să secrete insulină [7]. Programul a arătat însă și riscurile: a fost oprit din cauza unor complicații serioase (sângerare și scurgere de suc pancreatic), ceea ce explică de ce astfel de biopsii nu pot deveni o procedură obișnuită.

Nu. Vârsta la care apare boala influențează puternic felul în care arată insulita, existând în general două tipare. La copiii diagnosticați înainte de aproximativ 7 ani, insulita este mai agresivă, afectează o proporție mai mare de insule, este bogată în limfocite B și se asociază cu o pierdere rapidă, aproape completă, a celulelor beta. La cei diagnosticați la 13 ani sau mai târziu, insulita este mai blândă, conține puține limfocite B și lasă intacte mult mai multe insule pline de insulină [8]. Cei diagnosticați între 7 și 12 ani pot avea trăsăturile oricăruia dintre cele două tipare.

O consecință practică importantă este că pacienții cu debut la vârste mai mari păstrează la diagnostic o parte însemnată din insulele producătoare de insulină, ceea ce sugerează că la ei contează mai mult deficitul de funcție decât pierderea absolută a celulelor beta [8]. Această diferență are implicații pentru tratament, deoarece terapiile care țintesc limfocitele B ar putea acționa diferit la cele două grupuri. Observații din populația pediatrică arată, de altfel, că o vârstă mai mică la debut se asociază cu o formă mai severă de boală și cu o inflamație pancreatică mai pronunțată [9].

Da. Deși insulita este cel mai intensă și mai frecventă aproape de diagnostic, mai ales la cei tineri, astăzi este clar că atacul autoimun este cronic și poate continua, la intensitate redusă, ani de zile. În țesutul de la donatori s-au găsit insulită și insule supraviețuitoare pline de insulină la mulți ani după diagnostic, iar prezența celulelor beta împreună cu insulita la câțiva ani după debut arată că autoimunitatea insulară se extinde mult în perioada de după diagnostic [5].

Această persistență schimbă felul în care înțelegem DZ tip 1: nu este vorba de un singur eveniment distructiv care se încheie la diagnostic, ci de un proces continuu și dinamic. Atât timp cât rămân insule care conțin insulină, ele rămân ținte posibile, astfel încât atacul imun continuă, e drept cu intensitate foarte mică [4]. Acest caracter cronic este însă încurajator, deoarece înseamnă că poate exista o fereastră prelungită în care celulele beta supraviețuitoare ar putea fi protejate sau salvate printr-un tratament.

În mod remarcabil, da. Un studiu dedicat persoanelor care trăiesc cu diabet insulino-dependent de 50 de ani sau mai mult (Joslin Medalist Study) a arătat că o mare parte dintre ele încă produc o cantitate detectabilă de peptid C, molecula eliberată împreună cu insulina — dovadă că organismul își mai fabrică foarte puțin din propria insulină. Unele dintre aceste persoane răspund chiar la o masă printr-o creștere a peptidului C, ceea ce a răsturnat convingerea că celulele beta ar fi distruse complet și uniform [10].

Examinarea pancreasului la aceste persoane a confirmat observația și la nivelul țesutului: toate pancreasurile examinate păstrau celule beta producătoare de insulină, izolate sau în mici grupuri [10] [11]. Unele celule arătau atât semne de moarte celulară, cât și semne de diviziune, ceea ce sugerează un echilibru continuu între dispariția și înnoirea celulelor beta, chiar și după decenii de boală. Implicația este profundă: dacă fie și câteva celule beta supraviețuiesc și se înnoiesc timp de zeci de ani, strategiile de protejare sau de înmulțire a lor ar putea fi utile chiar și la cei cu diabet vechi.

Există trei motive puternice. În primul rând, pancreasul este un organ periculos de biopsiat, fiind plin de enzime digestive, astfel încât o incizie riscă scurgerea de suc pancreatic, cu inflamația pancreasului și sângerări importante. În al doilea rând, distribuția sub formă de petice și lobulară a insulitei face ca o probă mică să nimerească ușor o zonă neatinsă și să dea un rezultat fals negativ, ceea ce face o singură biopsie neconcludentă.

În al treilea rând, biopsia este pur și simplu inutilă pentru diagnostic, deoarece DZ tip 1 se diagnostichează clinic și se confirmă prin analize de sânge, cum ar fi autoanticorpii și măsurarea peptidului C. Ghidurile actuale construiesc diagnosticul și stadializarea pe semnele clinice, pe glicemie și HbA1c, pe autoanticorpi și niciodată pe examinarea țesutului pancreatic [12]. A supune un pacient unei proceduri chirurgicale riscante pentru a confirma ceva la care un test de sânge a răspuns deja ar fi nejustificat, așa că biopsia rămâne rezervată cercetării.