Insulitis: qué ocurre físicamente en el páncreas atacado

La insulitis es la inflamación de los islotes de Langerhans, los pequeños grupos de células de tu páncreas que contienen las células beta productoras de insulina. El término describe el fenómeno por el cual algunas células del sistema inmunitario (glóbulos blancos de la sangre) se reúnen alrededor de un islote y penetran en su interior para atacar las células beta. La insulitis se considera la marca distintiva de la DM1 — un signo visible al microscopio de que tu sistema inmunitario se ha vuelto contra tus propias células productoras de insulina [1].

Según los criterios internacionales de consenso, hablamos de insulitis cuando al menos tres islotes contienen cada uno un umbral mínimo de 15 células inmunitarias (marcadas con CD45), y el infiltrado inflamatorio está compuesto predominantemente por linfocitos [1]. El número de células implicadas es pequeño, porque la insulitis de la DM1 es una inflamación discreta, difícil de observar, lo que hizo que esta lesión fuera durante mucho tiempo difícil de definir y de encontrar.

Un islote atacado por el sistema inmunitario se ve al microscopio como un ovillo rodeado de células pequeñas y oscuras (las células del sistema inmunitario), que se apiñan en el borde del islote y a veces penetran en su interior. Los médicos distinguen la situación en la que las células inmunitarias se sitúan sobre todo en la periferia del islote (ataque leve, peri-insulitis) de aquella en la que se extienden entre las células funcionales del interior (ataque avanzado). La mayoría de las células inmunitarias permanecen en el borde del islote y relativamente pocas tocan directamente las células beta. El islote atacado se tiñe progresivamente cada vez más débilmente para la insulina, señal de que está perdiendo sus células beta [2].

Un rasgo característico es el islote vaciado de células productoras de insulina, que conserva sin embargo sus otros tipos de células, como las células alfa (que producen glucagón) y las células delta (que producen somatostatina). Estos islotes son más pequeños y ya no se tiñen para la insulina. El ataque inmunitario se retira después de que las células beta han sido destruidas por completo, de modo que los islotes vaciados parecen tranquilos, sin inflamación. En un páncreas con DM1 existe un mosaico: algunos islotes parecen normales y llenos de insulina, otros están activamente inflamados, y muchos están vaciados de células beta [2].

El infiltrado está dominado por los linfocitos T, siendo los más numerosos los linfocitos T citotóxicos (CD8+), que atacan directamente las células beta. Participan en menor número macrófagos (CD68+), linfocitos T colaboradores (CD4+), linfocitos B (CD20+), células plasmáticas (CD138+), raros linfocitos T reguladores (FoxP3+) y ocasionalmente células natural killer (CD56+) [3]. Los linfocitos B son raros en la insulitis precoz y se vuelven más numerosos a medida que progresa la destrucción de las células beta, siendo más abundantes en los niños diagnosticados antes de los 7 años.

Un aspecto sorprendente es que la insulitis humana es una inflamación de baja intensidad. El número real de células infiltradas es modesto, mucho menor que la inflamación dramática observada en los animales de laboratorio o en otras enfermedades autoinmunes [3]. Esta discreción es una de las razones por las que la insulitis fue durante mucho tiempo difícil de reconocer y se consideró una lesión esquiva, siendo el ataque tan leve que puede pasar inadvertido en un examen ordinario.

El proceso de insulitis no está repartido de forma uniforme por todo el páncreas, sino que aparece con un patrón «dálmata», en forma de pequeñas manchas. El páncreas está organizado anatómicamente en lobulillos, y la enfermedad tiende a afectar un lobulillo entero de una vez: un lobulillo lleno de islotes vaciados de células beta puede estar justo al lado de un lobulillo cuyos islotes parecen casi normales, llenos de insulina. En el inicio clínico (estadio 3), la pérdida de células beta es grave en la mayoría de los lobulillos, pero pueden persistir lobulillos vecinos con un número casi normal de células beta [4].

No se sabe del todo por qué ocurre esto. La principal hipótesis es que el proceso autoinmune avanza lobulillo a lobulillo, posiblemente por la forma en que los vasos sanguíneos, los nervios y los conductos se organizan dentro del páncreas [4]. Esta distribución en forma de manchas dispersas tiene una consecuencia práctica importante: una muestra pequeña (por ejemplo una biopsia) de una sola zona podría caer en un lobulillo intacto, no afectado por la inflamación, y pasar por alto por completo el diagnóstico de insulitis.

El principio básico es que el sistema inmunitario ataca los islotes que todavía contienen células beta. Los estudios sobre el páncreas muestran que la insulitis afecta predominantemente a los islotes que contienen insulina (aproximadamente un tercio de ellos), mientras que los islotes vaciados de células beta están casi por completo a salvo [5]. Una vez que un islote ha perdido sus células beta, las células del sistema inmunitario pierden su objetivo y se marchan, dejando ese islote intacto en adelante.

Un islote sin células beta se vuelve prácticamente invisible para el ataque inmunitario y puede persistir así indefinidamente. Además, también hay islotes que conservan sus células beta sin haber sido encontrados todavía por el sistema inmunitario. Estos mecanismos explican la diversidad del aspecto de los islotes dentro de un mismo páncreas: la inflamación asociada al ataque inmunitario se desplaza de forma desigual, evitando los islotes vaciados de células beta [5].

La mayor parte de la información sobre el tejido pancreático humano procede de fragmentos extraídos de donantes de órganos fallecidos, porque el páncreas de una persona viva es muy difícil de examinar. Existen redes internacionales oficiales que recogen páncreas de donantes fallecidos que tuvieron DM1 o que solo tenían autoanticuerpos, sin haber desarrollado todavía la enfermedad (estadios 1 y 2), y los distribuyen gratuitamente a los investigadores de todo el mundo [6]. Una colección histórica conserva también tejido procedente sobre todo de niños fallecidos cerca del momento del diagnóstico.

Estas colecciones de tejidos han sacado a la luz el hecho de que la insulitis es real, discreta y distribuida en forma de muchas manchas desiguales por todo el páncreas. Se ha podido observar directamente cómo la pérdida de células beta es lobular, coexistiendo los islotes vaciados con islotes llenos de insulina, y el ataque se dirige sobre todo a los islotes que todavía contienen insulina [6]. Cabe señalar, sin embargo, que las muestras estudiadas a nivel internacional proceden de un número relativamente reducido de donantes.

El estudio de referencia es un programa de investigación de Noruega (DiViD), en el que el equipo extrajo pequeños fragmentos de la cola del páncreas de unos pocos adultos jóvenes, solo unas pocas semanas después del diagnóstico de DM1. Existía la sospecha de que el tejido de donantes fallecidos, extraído unas horas después de la muerte, podría no reflejar fielmente el órgano vivo, de modo que estas biopsias ofrecieron una imagen única del páncreas vivo, justo en el inicio de la enfermedad [7].

El estudio confirmó que se cumplían los criterios de insulitis en todos los pacientes, siendo las células infiltradas sobre todo linfocitos T situados alrededor de los islotes (peri-insulitis), y todavía estaba presente una reserva importante de islotes llenos de insulina, algunos completamente normales y capaces de secretar insulina [7]. El programa mostró sin embargo también los riesgos: se detuvo a causa de complicaciones graves (hemorragia y fuga de jugo pancreático), lo que explica por qué tales biopsias no pueden convertirse en un procedimiento habitual.

No. La edad a la que aparece la enfermedad influye fuertemente en el aspecto de la insulitis, existiendo en general dos patrones. En los niños diagnosticados antes de los 7 años aproximadamente, la insulitis es más agresiva, afecta a una mayor proporción de islotes, es rica en linfocitos B y se asocia a una pérdida rápida, casi completa, de las células beta. En los diagnosticados a los 13 años o más tarde, la insulitis es más leve, contiene pocos linfocitos B y deja intactos muchos más islotes llenos de insulina [8]. Los diagnosticados entre los 7 y los 12 años pueden tener las características de cualquiera de los dos patrones.

Una consecuencia práctica importante es que los pacientes con inicio a edades mayores conservan en el diagnóstico una parte importante de los islotes productores de insulina, lo que sugiere que en ellos importa más el déficit de función que la pérdida absoluta de células beta [8]. Esta diferencia tiene implicaciones para el tratamiento, porque las terapias que se dirigen a los linfocitos B podrían actuar de forma diferente en los dos grupos. Observaciones procedentes de la población pediátrica muestran, además, que una edad más temprana al inicio se asocia a una forma más grave de la enfermedad y a una inflamación pancreática más marcada [9].

Sí. Aunque la insulitis es más intensa y más frecuente cerca del diagnóstico, sobre todo en los jóvenes, hoy está claro que el ataque autoinmune es crónico y puede continuar, a intensidad reducida, durante años. En el tejido de donantes se han encontrado insulitis e islotes supervivientes llenos de insulina muchos años después del diagnóstico, y la presencia de células beta junto con insulitis unos años después del inicio muestra que la autoinmunidad insular se extiende ampliamente en el periodo posterior al diagnóstico [5].

Esta persistencia cambia la forma en que entendemos la DM1: no se trata de un único acontecimiento destructivo que termina en el diagnóstico, sino de un proceso continuo y dinámico. Mientras queden islotes que contengan insulina, siguen siendo posibles dianas, de modo que el ataque inmunitario continúa, eso sí a muy baja intensidad [4]. Sin embargo, este carácter crónico es alentador, porque significa que puede existir una ventana prolongada en la que las células beta supervivientes podrían ser protegidas o salvadas mediante un tratamiento.

De forma notable, sí. Un estudio dedicado a personas que viven con diabetes insulinodependiente desde hace 50 años o más (Joslin Medalist Study) mostró que una gran parte de ellas todavía produce una cantidad detectable de péptido C, la molécula liberada junto con la insulina — prueba de que el organismo todavía fabrica una cantidad muy pequeña de su propia insulina. Algunas de estas personas responden incluso a una comida con un aumento del péptido C, lo que derribó la convicción de que las células beta estarían destruidas por completo y de manera uniforme [10].

El examen del páncreas en estas personas confirmó la observación también a nivel del tejido: todos los páncreas examinados conservaban células beta productoras de insulina, aisladas o en pequeños grupos [10] [11]. Algunas células mostraban tanto signos de muerte celular como signos de división, lo que sugiere un equilibrio continuo entre la desaparición y la renovación de las células beta, incluso después de décadas de enfermedad. La implicación es profunda: si incluso unas pocas células beta sobreviven y se renuevan durante decenas de años, las estrategias para protegerlas o multiplicarlas podrían ser útiles incluso en quienes tienen diabetes de larga evolución.

Existen tres razones de peso. En primer lugar, el páncreas es un órgano peligroso de biopsiar, al estar lleno de enzimas digestivas, de modo que una incisión arriesga una fuga de jugo pancreático, con inflamación del páncreas y hemorragias importantes. En segundo lugar, la distribución en manchas y lobular de la insulitis hace que una muestra pequeña pueda caer fácilmente en una zona intacta y dar un resultado falso negativo, lo que hace que una sola biopsia no sea concluyente.

En tercer lugar, la biopsia es sencillamente inútil para el diagnóstico, porque la DM1 se diagnostica clínicamente y se confirma mediante análisis de sangre, como los autoanticuerpos y la medición del péptido C. Las guías actuales construyen el diagnóstico y la estadificación sobre los signos clínicos, sobre la glucemia y la HbA1c, sobre los autoanticuerpos y nunca sobre el examen del tejido pancreático [12]. Someter a un paciente a un procedimiento quirúrgico arriesgado para confirmar algo a lo que un análisis de sangre ya ha respondido sería injustificado, de modo que la biopsia queda reservada a la investigación.