L'insulite – ce que l'on voit au microscope dans le pancréas attaqué

L'insulite est l'inflammation des îlots de Langerhans, les petits groupes de cellules de ton pancréas qui contiennent les cellules bêta productrices d'insuline. Le terme décrit le phénomène par lequel certaines cellules du système immunitaire (globules blancs du sang) se rassemblent autour d'un îlot et pénètrent à l'intérieur pour attaquer les cellules bêta. L'insulite est considérée comme la marque distinctive du DT1 — un signe visible au microscope que ton système immunitaire s'est retourné contre tes propres cellules productrices d'insuline [1].

Selon les critères internationaux de consensus, on parle d'insulite lorsqu'au moins trois îlots contiennent chacun un seuil minimum de 15 cellules immunitaires (marquées par le CD45, une protéine présente à la surface des cellules immunitaires). L'infiltrat inflammatoire doit être composé majoritairement de lymphocytes [1]. Le nombre de cellules impliquées est faible, car l'insulite du DT1 est une inflammation discrète, difficile à observer. C'est pourquoi cette lésion a longtemps été difficile à définir, puis à trouver.

Un îlot attaqué par le système immunitaire ressemble au microscope à un amas entouré de petites cellules sombres, les cellules du système immunitaire. Elles se pressent au bord de l'îlot et pénètrent parfois à l'intérieur. Les médecins distinguent deux situations. Dans la première, les cellules immunitaires se tiennent surtout à la périphérie de l'îlot (attaque légère, péri-insulite). Dans la seconde, elles se répandent parmi les cellules fonctionnelles à l'intérieur (attaque avancée). La plupart des cellules immunitaires restent au bord de l'îlot et relativement peu touchent directement les cellules bêta. L'îlot attaqué se colore progressivement de plus en plus faiblement pour l'insuline, signe qu'il perd ses cellules bêta [2].

Une caractéristique typique est l'îlot vidé de cellules productrices d'insuline. Il conserve cependant ses autres types de cellules, comme les cellules alpha (qui produisent le glucagon) et les cellules delta (qui produisent la somatostatine). Ces îlots sont plus petits et ne se colorent plus pour l'insuline. L'attaque immunitaire se retire après que les cellules bêta ont été complètement détruites, de sorte que les îlots vidés paraissent calmes, sans inflammation. Dans un pancréas atteint de DT1, il existe une mosaïque : certains îlots paraissent normaux et pleins d'insuline, d'autres sont activement enflammés, et beaucoup sont vidés de cellules bêta, comme le montre la figure ci-dessous [2].

L'infiltrat est dominé par les lymphocytes T, les plus nombreux étant les lymphocytes T cytotoxiques (CD8+), qui attaquent directement les cellules bêta. Y participent en plus petit nombre des macrophages, des lymphocytes T auxiliaires, des lymphocytes B, des plasmocytes, de rares lymphocytes T régulateurs et occasionnellement des cellules natural killer [3]. Les lymphocytes B sont rares dans l'insulite précoce et deviennent plus nombreux à mesure que progresse la destruction des cellules bêta. Ils sont surtout abondants chez les enfants diagnostiqués avant 7 ans.

Un aspect surprenant est que l'insulite humaine est une inflammation de faible intensité. Le nombre réel de cellules infiltrées est modeste, bien plus faible que l'inflammation dramatique observée chez les animaux de laboratoire ou dans d'autres maladies auto-immunes [3]. Cette discrétion est l'une des raisons pour lesquelles l'insulite a longtemps été difficile à reconnaître et a été considérée comme une lésion insaisissable. L'attaque est si ténue qu'elle peut passer inaperçue lors d'un examen ordinaire.

Le processus d'insulite n'est pas réparti uniformément dans tout le pancréas, mais apparaît selon un motif « dalmatien », sous forme de petites taches. Le pancréas est organisé anatomiquement en lobules, et la maladie tend à atteindre un lobule entier à la fois. Un lobule plein d'îlots vidés de cellules bêta peut se trouver juste à côté d'un lobule dont les îlots paraissent presque normaux, pleins d'insuline. Au début clinique (stade 3), la perte des cellules bêta est sévère dans la plupart des lobules. Des lobules voisins peuvent pourtant garder un nombre presque normal de cellules bêta [4].

On ne sait pas encore pleinement pourquoi cela se produit. La principale hypothèse est que le processus auto-immun progresse lobule par lobule. Cela tient peut-être à la manière dont les vaisseaux sanguins, les nerfs et les canaux s'organisent à l'intérieur du pancréas [4]. Cette distribution sous forme de taches éparses a une conséquence pratique importante. Un petit échantillon, par exemple une biopsie prélevée dans une seule zone, pourrait tomber sur un lobule épargné par l'inflammation et manquer complètement le diagnostic d'insulite.

Le principe de base est que le système immunitaire attaque les îlots qui contiennent encore des cellules bêta. Les études sur le pancréas montrent que l'insulite touche principalement les îlots qui contiennent de l'insuline (environ un tiers d'entre eux). Les îlots vidés de cellules bêta sont, eux, presque entièrement épargnés [5]. Une fois qu'un îlot a perdu ses cellules bêta, les cellules du système immunitaire perdent leur cible et s'en vont, laissant cet îlot intact par la suite.

Un îlot sans cellules bêta devient pratiquement invisible pour l'attaque immunitaire et peut persister ainsi indéfiniment. De plus, il existe aussi des îlots qui conservent leurs cellules bêta sans avoir encore été trouvés par le système immunitaire. Ces mécanismes expliquent la diversité de l'aspect des îlots au sein d'un même pancréas. L'inflammation associée à l'attaque immunitaire se déplace de façon inégale et évite les îlots vidés de cellules bêta [5].

L'essentiel de ce que nous savons sur le tissu pancréatique humain provient de fragments prélevés sur des donneurs d'organes décédés. Le pancréas d'une personne vivante est en effet très difficile à examiner. Il existe des réseaux internationaux officiels qui collectent des pancréas de donneurs décédés. Ces donneurs avaient un DT1 ou seulement des auto-anticorps, sans avoir encore développé la maladie (stades 1 et 2). Ces réseaux distribuent ensuite le tissu gratuitement aux chercheurs du monde entier [6]. Une collection historique conserve aussi du tissu provenant surtout d'enfants décédés près du moment du diagnostic.

Ces collections de tissus ont mis en lumière le fait que l'insulite est réelle, discrète et répartie sous forme de nombreuses taches inégales dans tout le pancréas. On a pu observer directement le caractère lobulaire de la perte des cellules bêta, les îlots vidés coexistant avec des îlots pleins d'insuline. L'attaque vise surtout les îlots qui contiennent encore de l'insuline [6]. Il faut toutefois noter que les échantillons étudiés au niveau international proviennent d'un nombre relativement restreint de donneurs.

L'étude de référence est un programme de recherche norvégien (DiViD). L'équipe a prélevé de petits fragments de la queue du pancréas chez quelques jeunes adultes, seulement quelques semaines après le diagnostic de DT1. On soupçonnait que le tissu de donneurs décédés, prélevé quelques heures après la mort, ne reflète pas fidèlement l'organe vivant. Ces biopsies ont donc offert une image unique du pancréas vivant, dès le début de la maladie [7].

L'étude a confirmé que les critères d'insulite étaient remplis chez tous les patients, les cellules infiltrées étant surtout des lymphocytes T situés autour des îlots (péri-insulite). Une réserve importante d'îlots pleins d'insuline était encore présente, certains tout à fait normaux et capables de sécréter de l'insuline [7]. Le programme a cependant aussi montré les risques : il a été arrêté en raison de complications sérieuses, saignement et fuite de suc pancréatique. De telles biopsies ne peuvent donc pas devenir une procédure courante.

Non. L'âge auquel apparaît la maladie influence fortement l'aspect de l'insulite, et il existe en général deux profils. Chez les enfants diagnostiqués avant environ 7 ans, l'insulite est plus agressive et touche une plus grande proportion d'îlots. Elle est riche en lymphocytes B et s'associe à une perte rapide, presque complète, des cellules bêta. Chez ceux diagnostiqués à 13 ans ou plus tard, l'insulite est plus modérée, contient peu de lymphocytes B et laisse intacts bien plus d'îlots pleins d'insuline [8]. Ceux diagnostiqués entre 7 et 12 ans peuvent présenter les caractéristiques de l'un ou l'autre des deux profils.

Une conséquence pratique importante est que les patients dont le début survient à un âge plus avancé conservent au diagnostic une part importante des îlots producteurs d'insuline. Chez eux, le déficit de fonction compte donc plus que la perte absolue de cellules bêta [8]. Cette différence a des implications pour le traitement, car les thérapies qui ciblent les lymphocytes B pourraient agir différemment dans les deux groupes. Des observations issues de la population pédiatrique retrouvent d'ailleurs le même lien avec l'âge. Un début plus précoce s'associe à une forme plus sévère de la maladie et à une inflammation pancréatique plus marquée [9].

Oui. L'insulite est la plus intense et la plus fréquente près du diagnostic, surtout chez les jeunes. Il est aujourd'hui clair, toutefois, que l'attaque auto-immune est chronique et peut se poursuivre, à intensité réduite, pendant des années. Dans le tissu de donneurs, on a trouvé de l'insulite et des îlots survivants pleins d'insuline de nombreuses années après le diagnostic. La présence de cellules bêta accompagnées d'insulite quelques années après le début montre que l'auto-immunité insulaire persiste bien après le diagnostic [5].

Cette persistance change la façon dont nous comprenons le DT1 : il ne s'agit pas d'un unique événement destructeur qui se termine au diagnostic, mais d'un processus continu et dynamique. Tant qu'il reste des îlots contenant de l'insuline, ils restent des cibles possibles, de sorte que l'attaque immunitaire se poursuit, certes à très faible intensité [4]. Ce caractère chronique est toutefois encourageant, car il signifie qu'il peut exister une fenêtre prolongée pendant laquelle les cellules bêta survivantes pourraient être protégées ou sauvées par un traitement.

De façon remarquable, oui. Une étude a été consacrée aux personnes vivant avec un diabète insulino-dépendant depuis 50 ans ou plus (Joslin Medalist Study). Elle a montré qu'une grande partie d'entre elles produisent encore une quantité détectable de peptide C. C'est la molécule libérée en même temps que l'insuline, donc la preuve que l'organisme fabrique encore une toute petite quantité de sa propre insuline. Certaines de ces personnes répondent même à un repas par une élévation du peptide C. Cette observation a renversé la conviction que les cellules bêta seraient détruites complètement et uniformément [10].

L'examen du pancréas chez ces personnes a confirmé l'observation également au niveau du tissu : tous les pancréas examinés conservaient des cellules bêta productrices d'insuline, isolées ou en petits groupes [10] [11]. Certaines cellules présentaient à la fois des signes de mort cellulaire et des signes de division. Cela suggère un équilibre continu entre la disparition et le renouvellement des cellules bêta, même après des décennies de maladie. L'implication est profonde. Quelques cellules bêta seulement peuvent survivre et se renouveler pendant des dizaines d'années. Si tel est le cas, des stratégies pour les protéger ou les multiplier pourraient être utiles même chez les personnes ayant un diabète ancien.

Il existe trois raisons solides. Premièrement, le pancréas est un organe dangereux à biopsier, car il est plein d'enzymes digestives. Une incision risque d'entraîner une fuite de suc pancréatique, avec inflammation du pancréas et saignements importants. Deuxièmement, l'insulite a une distribution lobulaire, en taches. Un petit échantillon peut facilement tomber sur une zone intacte et peut alors donner un résultat faussement négatif. Une seule biopsie reste ainsi non concluante.

Troisièmement, la biopsie est tout simplement inutile pour le diagnostic. Le DT1 se diagnostique cliniquement et se confirme par des analyses de sang, comme les auto-anticorps et la mesure du peptide C. Les recommandations actuelles construisent le diagnostic et la stadification sur les signes cliniques, sur la glycémie et l'HbA1c, sur les auto-anticorps et jamais sur l'examen du tissu pancréatique [12]. Il serait injustifié de soumettre un patient à une procédure chirurgicale risquée pour confirmer ce à quoi une analyse de sang a déjà répondu. La biopsie reste donc réservée à la recherche.