L'insulite – ce qui se passe physiquement dans le pancréas attaqué

L'insulite est l'inflammation des îlots de Langerhans, les petits groupes de cellules de ton pancréas qui contiennent les cellules bêta productrices d'insuline. Le terme décrit le phénomène par lequel certaines cellules du système immunitaire (globules blancs du sang) se rassemblent autour d'un îlot et pénètrent à l'intérieur pour attaquer les cellules bêta. L'insulite est considérée comme la marque distinctive du DT1 — un signe visible au microscope que ton système immunitaire s'est retourné contre tes propres cellules productrices d'insuline [1].

Selon les critères internationaux de consensus, on parle d'insulite lorsqu'au moins trois îlots contiennent chacun un seuil minimum de 15 cellules immunitaires (marquées par le CD45), et que l'infiltrat inflammatoire est composé majoritairement de lymphocytes [1]. Le nombre de cellules impliquées est faible, car l'insulite du DT1 est une inflammation discrète, difficile à observer, ce qui a fait que cette lésion a longtemps été difficile à définir puis à trouver.

Un îlot attaqué par le système immunitaire ressemble au microscope à un amas entouré de petites cellules sombres (les cellules du système immunitaire), qui se pressent au bord de l'îlot et pénètrent parfois à l'intérieur. Les médecins distinguent la situation dans laquelle les cellules immunitaires se tiennent surtout à la périphérie de l'îlot (attaque légère, péri-insulite) de celle dans laquelle elles se répandent parmi les cellules fonctionnelles à l'intérieur (attaque avancée). La plupart des cellules immunitaires restent au bord de l'îlot et relativement peu touchent directement les cellules bêta. L'îlot attaqué se colore progressivement de plus en plus faiblement pour l'insuline, signe qu'il perd ses cellules bêta [2].

Une caractéristique typique est l'îlot vidé de cellules productrices d'insuline, qui conserve cependant ses autres types de cellules, comme les cellules alpha (qui produisent le glucagon) et les cellules delta (qui produisent la somatostatine). Ces îlots sont plus petits et ne se colorent plus pour l'insuline. L'attaque immunitaire se retire après que les cellules bêta ont été complètement détruites, de sorte que les îlots vidés paraissent calmes, sans inflammation. Dans un pancréas atteint de DT1, il existe une mosaïque : certains îlots paraissent normaux et pleins d'insuline, d'autres sont activement enflammés, et beaucoup sont vidés de cellules bêta [2].

L'infiltrat est dominé par les lymphocytes T, les plus nombreux étant les lymphocytes T cytotoxiques (CD8+), qui attaquent directement les cellules bêta. Y participent en plus petit nombre des macrophages (CD68+), des lymphocytes T auxiliaires (CD4+), des lymphocytes B (CD20+), des plasmocytes (CD138+), de rares lymphocytes T régulateurs (FoxP3+) et occasionnellement des cellules natural killer (CD56+) [3]. Les lymphocytes B sont rares dans l'insulite précoce et deviennent plus nombreux à mesure que progresse la destruction des cellules bêta, étant plus abondants chez les enfants diagnostiqués avant 7 ans.

Un aspect surprenant est que l'insulite humaine est une inflammation de faible intensité. Le nombre réel de cellules infiltrées est modeste, bien plus faible que l'inflammation dramatique observée chez les animaux de laboratoire ou dans d'autres maladies auto-immunes [3]. Cette discrétion est l'une des raisons pour lesquelles l'insulite a longtemps été difficile à reconnaître et a été considérée comme une lésion insaisissable, l'attaque étant si légère qu'elle peut passer inaperçue lors d'un examen ordinaire.

Le processus d'insulite n'est pas réparti uniformément dans tout le pancréas, mais apparaît selon un motif « dalmatien », sous forme de petites taches. Le pancréas est organisé anatomiquement en lobules, et la maladie tend à atteindre un lobule entier à la fois : un lobule plein d'îlots vidés de cellules bêta peut se trouver juste à côté d'un lobule dont les îlots paraissent presque normaux, pleins d'insuline. Au début clinique (stade 3), la perte des cellules bêta est sévère dans la plupart des lobules, mais des lobules voisins avec un nombre presque normal de cellules bêta peuvent persister [4].

On ne sait pas encore pleinement pourquoi cela se produit. La principale hypothèse est que le processus auto-immun progresse lobule par lobule, peut-être à cause de la manière dont les vaisseaux sanguins, les nerfs et les canaux s'organisent à l'intérieur du pancréas [4]. Cette distribution sous forme de taches éparses a une conséquence pratique importante : un petit échantillon (par exemple une biopsie) provenant d'une seule zone pourrait tomber sur un lobule épargné par l'inflammation et manquer complètement le diagnostic d'insulite.

Le principe de base est que le système immunitaire attaque les îlots qui contiennent encore des cellules bêta. Les études sur le pancréas montrent que l'insulite touche principalement les îlots qui contiennent de l'insuline (environ un tiers d'entre eux), tandis que les îlots vidés de cellules bêta sont presque entièrement épargnés [5]. Une fois qu'un îlot a perdu ses cellules bêta, les cellules du système immunitaire perdent leur cible et s'en vont, laissant cet îlot intact par la suite.

Un îlot sans cellules bêta devient pratiquement invisible pour l'attaque immunitaire et peut persister ainsi indéfiniment. De plus, il existe aussi des îlots qui conservent leurs cellules bêta sans avoir encore été trouvés par le système immunitaire. Ces mécanismes expliquent la diversité de l'aspect des îlots au sein d'un même pancréas : l'inflammation associée à l'attaque immunitaire se déplace de façon inégale, en évitant les îlots vidés de cellules bêta [5].

La plus grande partie des informations sur le tissu pancréatique humain provient de fragments prélevés sur des donneurs d'organes décédés, car le pancréas d'une personne vivante est très difficile à examiner. Il existe des réseaux internationaux officiels qui collectent des pancréas de donneurs décédés ayant eu un DT1 ou qui n'avaient que des auto-anticorps, sans avoir encore développé la maladie (stades 1 et 2), et les distribuent gratuitement aux chercheurs du monde entier [6]. Une collection historique conserve aussi du tissu provenant surtout d'enfants décédés près du moment du diagnostic.

Ces collections de tissus ont mis en lumière le fait que l'insulite est réelle, discrète et répartie sous forme de nombreuses taches inégales dans tout le pancréas. On a pu observer directement comment la perte des cellules bêta est lobulaire, les îlots vidés coexistant avec des îlots pleins d'insuline, et l'attaque vise surtout les îlots qui contiennent encore de l'insuline [6]. Il faut toutefois noter que les échantillons étudiés au niveau international proviennent d'un nombre relativement restreint de donneurs.

L'étude de référence est un programme de recherche de Norvège (DiViD), dans lequel l'équipe a prélevé de petits fragments de la queue du pancréas chez quelques jeunes adultes, seulement quelques semaines après le diagnostic de DT1. On soupçonnait que le tissu provenant de donneurs décédés, prélevé quelques heures après la mort, pourrait ne pas refléter fidèlement l'organe vivant, de sorte que ces biopsies ont offert une image unique du pancréas vivant, dès le début de la maladie [7].

L'étude a confirmé que les critères d'insulite étaient remplis chez tous les patients, les cellules infiltrées étant surtout des lymphocytes T situés autour des îlots (péri-insulite), et une réserve importante d'îlots pleins d'insuline était encore présente, certains tout à fait normaux et capables de sécréter de l'insuline [7]. Le programme a cependant aussi montré les risques : il a été arrêté en raison de complications sérieuses (saignement et fuite de suc pancréatique), ce qui explique pourquoi de telles biopsies ne peuvent pas devenir une procédure courante.

Non. L'âge auquel apparaît la maladie influence fortement l'aspect de l'insulite, et il existe en général deux profils. Chez les enfants diagnostiqués avant environ 7 ans, l'insulite est plus agressive, touche une plus grande proportion d'îlots, est riche en lymphocytes B et s'associe à une perte rapide, presque complète, des cellules bêta. Chez ceux diagnostiqués à 13 ans ou plus tard, l'insulite est plus modérée, contient peu de lymphocytes B et laisse intacts bien plus d'îlots pleins d'insuline [8]. Ceux diagnostiqués entre 7 et 12 ans peuvent présenter les caractéristiques de l'un ou l'autre des deux profils.

Une conséquence pratique importante est que les patients dont le début survient à un âge plus avancé conservent au diagnostic une part importante des îlots producteurs d'insuline, ce qui suggère que chez eux le déficit de fonction compte plus que la perte absolue de cellules bêta [8]. Cette différence a des implications pour le traitement, car les thérapies qui ciblent les lymphocytes B pourraient agir différemment dans les deux groupes. Des observations issues de la population pédiatrique montrent d'ailleurs qu'un âge plus jeune au début s'associe à une forme plus sévère de la maladie et à une inflammation pancréatique plus marquée [9].

Oui. Bien que l'insulite soit la plus intense et la plus fréquente près du diagnostic, surtout chez les jeunes, il est aujourd'hui clair que l'attaque auto-immune est chronique et peut se poursuivre, à intensité réduite, pendant des années. Dans le tissu de donneurs, on a trouvé de l'insulite et des îlots survivants pleins d'insuline de nombreuses années après le diagnostic, et la présence de cellules bêta accompagnées d'insulite quelques années après le début montre que l'auto-immunité insulaire se prolonge bien dans la période qui suit le diagnostic [5].

Cette persistance change la façon dont nous comprenons le DT1 : il ne s'agit pas d'un unique événement destructeur qui se termine au diagnostic, mais d'un processus continu et dynamique. Tant qu'il reste des îlots contenant de l'insuline, ils restent des cibles possibles, de sorte que l'attaque immunitaire se poursuit, certes à très faible intensité [4]. Ce caractère chronique est toutefois encourageant, car il signifie qu'il peut exister une fenêtre prolongée pendant laquelle les cellules bêta survivantes pourraient être protégées ou sauvées par un traitement.

De façon remarquable, oui. Une étude consacrée aux personnes vivant avec un diabète insulino-dépendant depuis 50 ans ou plus (Joslin Medalist Study) a montré qu'une grande partie d'entre elles produisent encore une quantité détectable de peptide C, la molécule libérée en même temps que l'insuline — preuve que l'organisme fabrique encore une toute petite quantité de sa propre insuline. Certaines de ces personnes répondent même à un repas par une élévation du peptide C, ce qui a renversé la conviction que les cellules bêta seraient détruites complètement et uniformément [10].

L'examen du pancréas chez ces personnes a confirmé l'observation également au niveau du tissu : tous les pancréas examinés conservaient des cellules bêta productrices d'insuline, isolées ou en petits groupes [10] [11]. Certaines cellules présentaient à la fois des signes de mort cellulaire et des signes de division, ce qui suggère un équilibre continu entre la disparition et le renouvellement des cellules bêta, même après des décennies de maladie. L'implication est profonde : si même quelques cellules bêta survivent et se renouvellent pendant des dizaines d'années, des stratégies pour les protéger ou les multiplier pourraient être utiles même chez les personnes ayant un diabète ancien.

Il existe trois raisons solides. Premièrement, le pancréas est un organe dangereux à biopsier, étant plein d'enzymes digestives, de sorte qu'une incision risque une fuite de suc pancréatique, avec inflammation du pancréas et saignements importants. Deuxièmement, la distribution en taches et lobulaire de l'insulite fait qu'un petit échantillon peut facilement tomber sur une zone intacte et donner un résultat faussement négatif, ce qui rend une seule biopsie non concluante.

Troisièmement, la biopsie est tout simplement inutile pour le diagnostic, car le DT1 se diagnostique cliniquement et se confirme par des analyses de sang, comme les auto-anticorps et la mesure du peptide C. Les recommandations actuelles construisent le diagnostic et la stadification sur les signes cliniques, sur la glycémie et l'HbA1c, sur les auto-anticorps et jamais sur l'examen du tissu pancréatique [12]. Soumettre un patient à une procédure chirurgicale risquée pour confirmer quelque chose à quoi une analyse de sang a déjà répondu serait injustifié, de sorte que la biopsie reste réservée à la recherche.