Insulite – o que acontece fisicamente no pâncreas atacado

A insulite é a inflamação dos ilhéus de Langerhans, os pequenos grupos de células do teu pâncreas que contêm as células beta produtoras de insulina. O termo descreve o fenómeno pelo qual algumas células do sistema imunitário (glóbulos brancos do sangue) se reúnem à volta de um ilhéu e penetram no seu interior para atacar as células beta. A insulite é considerada a marca distintiva da DM1 — um sinal visível ao microscópio de que o teu sistema imunitário se virou contra as tuas próprias células produtoras de insulina [1].

Segundo os critérios internacionais de consenso, fala-se de insulite quando pelo menos três ilhéus contêm cada um um limiar mínimo de 15 células imunitárias (marcadas com CD45), e o infiltrado inflamatório é composto predominantemente por linfócitos [1]. O número de células envolvidas é pequeno, porque a insulite da DM1 é uma inflamação discreta, difícil de observar, o que fez com que esta lesão fosse durante muito tempo difícil de definir e de encontrar.

Um ilhéu atacado pelo sistema imunitário vê-se ao microscópio como um novelo rodeado por células pequenas e escuras (as células do sistema imunitário), que se apinham na margem do ilhéu e por vezes penetram no seu interior. Os médicos distinguem a situação em que as células imunitárias se mantêm sobretudo na periferia do ilhéu (ataque ligeiro, peri-insulite) daquela em que se espalham entre as células funcionais do interior (ataque avançado). A maior parte das células imunitárias permanece na margem do ilhéu e relativamente poucas tocam diretamente nas células beta. O ilhéu atacado cora progressivamente cada vez mais fracamente para a insulina, sinal de que está a perder as suas células beta [2].

Uma característica típica é o ilhéu esvaziado de células produtoras de insulina, que conserva contudo os seus outros tipos de células, como as células alfa (que produzem glucagina) e as células delta (que produzem somatostatina). Estes ilhéus são mais pequenos e já não coram para a insulina. O ataque imunitário recua depois de as células beta terem sido completamente destruídas, de modo que os ilhéus esvaziados parecem calmos, sem inflamação. Num pâncreas com DM1 existe um mosaico: alguns ilhéus parecem normais e cheios de insulina, outros estão ativamente inflamados, e muitos estão esvaziados de células beta [2].

O infiltrado é dominado pelos linfócitos T, sendo os mais numerosos os linfócitos T citotóxicos (CD8+), que atacam diretamente as células beta. Participam em menor número macrófagos (CD68+), linfócitos T auxiliares (CD4+), linfócitos B (CD20+), plasmócitos (CD138+), raros linfócitos T reguladores (FoxP3+) e ocasionalmente células natural killer (CD56+) [3]. Os linfócitos B são raros na insulite precoce e tornam-se mais numerosos à medida que progride a destruição das células beta, sendo mais abundantes nas crianças diagnosticadas antes dos 7 anos.

Um aspeto surpreendente é que a insulite humana é uma inflamação de baixa intensidade. O número real de células infiltradas é modesto, muito menor do que a inflamação dramática observada nos animais de laboratório ou noutras doenças autoimunes [3]. Esta discrição é uma das razões pelas quais a insulite foi durante muito tempo difícil de reconhecer e foi considerada uma lesão evasiva, sendo o ataque tão ligeiro que pode passar despercebido num exame comum.

O processo de insulite não está distribuído de forma uniforme por todo o pâncreas, mas surge num padrão “dálmata”, sob a forma de pequenas manchas. O pâncreas está organizado anatomicamente em lóbulos, e a doença tende a afetar um lóbulo inteiro de uma só vez: um lóbulo cheio de ilhéus esvaziados de células beta pode ficar mesmo ao lado de um lóbulo cujos ilhéus parecem quase normais, cheios de insulina. No início clínico (estádio 3), a perda de células beta é grave na maioria dos lóbulos, mas podem persistir lóbulos vizinhos com um número quase normal de células beta [4].

Não se sabe totalmente por que é que isto acontece. A principal hipótese é que o processo autoimune avança lóbulo a lóbulo, possivelmente devido à forma como os vasos sanguíneos, os nervos e os canais se organizam no interior do pâncreas [4]. Esta distribuição sob a forma de manchas dispersas tem uma consequência prática importante: uma amostra pequena (por exemplo uma biópsia) de uma única zona poderia calhar num lóbulo intacto, não afetado pela inflamação, e falhar completamente o diagnóstico de insulite.

O princípio de base é que o sistema imunitário ataca os ilhéus que ainda contêm células beta. Os estudos sobre o pâncreas mostram que a insulite afeta predominantemente os ilhéus que contêm insulina (cerca de um terço deles), enquanto os ilhéus esvaziados de células beta são quase totalmente poupados [5]. Uma vez que um ilhéu perdeu as suas células beta, as células do sistema imunitário perdem o seu alvo e vão-se embora, deixando esse ilhéu intacto daí em diante.

Um ilhéu sem células beta torna-se praticamente invisível para o ataque imunitário e pode persistir assim por tempo indefinido. Além disso, existem também ilhéus que conservam as suas células beta sem ainda terem sido encontrados pelo sistema imunitário. Estes mecanismos explicam a diversidade do aspeto dos ilhéus dentro de um mesmo pâncreas: a inflamação associada ao ataque imunitário desloca-se de forma irregular, evitando os ilhéus esvaziados de células beta [5].

A maior parte da informação sobre o tecido pancreático humano provém de fragmentos colhidos de dadores de órgãos falecidos, porque o pâncreas de uma pessoa viva é muito difícil de examinar. Existem redes internacionais oficiais que recolhem pâncreas de dadores falecidos que tiveram DM1 ou que tinham apenas autoanticorpos, sem terem ainda desenvolvido a doença (estádios 1 e 2), e distribuem-nos gratuitamente aos investigadores de todo o mundo [6]. Uma coleção histórica conserva também tecido proveniente sobretudo de crianças falecidas perto do momento do diagnóstico.

Estas coleções de tecidos trouxeram à luz o facto de a insulite ser real, discreta e distribuída sob a forma de muitas manchas irregulares por todo o pâncreas. Foi possível observar diretamente como a perda de células beta é lobular, coexistindo os ilhéus esvaziados com ilhéus cheios de insulina, e o ataque visa sobretudo os ilhéus que ainda contêm insulina [6]. É de notar, contudo, que as amostras estudadas a nível internacional provêm de um número relativamente reduzido de dadores.

O estudo de referência é um programa de investigação da Noruega (DiViD), no qual a equipa colheu pequenos fragmentos da cauda do pâncreas de alguns adultos jovens, apenas algumas semanas após o diagnóstico de DM1. Havia a suspeita de que o tecido de dadores falecidos, colhido algumas horas após a morte, pudesse não refletir fielmente o órgão vivo, de modo que estas biópsias ofereceram uma imagem única do pâncreas vivo, logo no início da doença [7].

O estudo confirmou que os critérios de insulite estavam cumpridos em todos os pacientes, sendo as células infiltradas sobretudo linfócitos T situados à volta dos ilhéus (peri-insulite), e ainda estava presente uma reserva importante de ilhéus cheios de insulina, alguns completamente normais e capazes de secretar insulina [7]. O programa mostrou, no entanto, também os riscos: foi interrompido devido a complicações graves (hemorragia e fuga de suco pancreático), o que explica por que é que tais biópsias não podem tornar-se um procedimento de rotina.

Não. A idade em que a doença surge influencia fortemente o aspeto da insulite, existindo em geral dois padrões. Nas crianças diagnosticadas antes dos 7 anos aproximadamente, a insulite é mais agressiva, afeta uma maior proporção de ilhéus, é rica em linfócitos B e associa-se a uma perda rápida, quase completa, das células beta. Nas diagnosticadas aos 13 anos ou mais tarde, a insulite é mais ligeira, contém poucos linfócitos B e deixa intactos muitos mais ilhéus cheios de insulina [8]. As diagnosticadas entre os 7 e os 12 anos podem apresentar as características de qualquer um dos dois padrões.

Uma consequência prática importante é que os pacientes com início em idades mais avançadas conservam no diagnóstico uma parte importante dos ilhéus produtores de insulina, o que sugere que neles conta mais o défice de função do que a perda absoluta de células beta [8]. Esta diferença tem implicações para o tratamento, porque as terapias que visam os linfócitos B poderiam atuar de forma diferente nos dois grupos. Observações da população pediátrica mostram, aliás, que uma idade mais jovem no início se associa a uma forma mais grave da doença e a uma inflamação pancreática mais marcada [9].

Sim. Embora a insulite seja mais intensa e mais frequente perto do diagnóstico, sobretudo nos jovens, hoje é claro que o ataque autoimune é crónico e pode continuar, a intensidade reduzida, durante anos. No tecido de dadores encontraram-se insulite e ilhéus sobreviventes cheios de insulina muitos anos após o diagnóstico, e a presença de células beta juntamente com insulite alguns anos após o início mostra que a autoimunidade insular se estende muito para além do período após o diagnóstico [5].

Esta persistência muda a forma como entendemos a DM1: não se trata de um único acontecimento destrutivo que termina no diagnóstico, mas de um processo contínuo e dinâmico. Enquanto restarem ilhéus que contenham insulina, eles permanecem alvos possíveis, de modo que o ataque imunitário continua, é certo que com intensidade muito baixa [4]. Este carácter crónico é, no entanto, encorajador, porque significa que pode existir uma janela prolongada durante a qual as células beta sobreviventes poderiam ser protegidas ou salvas por um tratamento.

De forma notável, sim. Um estudo dedicado a pessoas que vivem com diabetes insulinodependente há 50 anos ou mais (Joslin Medalist Study) mostrou que uma grande parte delas ainda produz uma quantidade detetável de péptido C, a molécula libertada juntamente com a insulina — prova de que o organismo ainda fabrica uma quantidade muito pequena da sua própria insulina. Algumas destas pessoas respondem mesmo a uma refeição com um aumento do péptido C, o que derrubou a convicção de que as células beta estariam destruídas por completo e de forma uniforme [10].

O exame do pâncreas nestas pessoas confirmou a observação também ao nível do tecido: todos os pâncreas examinados conservavam células beta produtoras de insulina, isoladas ou em pequenos grupos [10] [11]. Algumas células apresentavam tanto sinais de morte celular como sinais de divisão, o que sugere um equilíbrio contínuo entre o desaparecimento e a renovação das células beta, mesmo após décadas de doença. A implicação é profunda: se mesmo algumas células beta sobrevivem e se renovam durante dezenas de anos, as estratégias para as proteger ou multiplicar poderiam ser úteis mesmo em quem tem diabetes de longa evolução.

Existem três razões fortes. Em primeiro lugar, o pâncreas é um órgão perigoso de biopsar, por estar cheio de enzimas digestivas, de modo que uma incisão arrisca uma fuga de suco pancreático, com inflamação do pâncreas e hemorragias importantes. Em segundo lugar, a distribuição em manchas e lobular da insulite faz com que uma amostra pequena possa calhar facilmente numa zona intacta e dar um resultado falso negativo, o que torna uma única biópsia inconclusiva.

Em terceiro lugar, a biópsia é pura e simplesmente inútil para o diagnóstico, porque a DM1 se diagnostica clinicamente e se confirma através de análises de sangue, como os autoanticorpos e a medição do péptido C. As recomendações atuais constroem o diagnóstico e o estadiamento sobre os sinais clínicos, sobre a glicemia e a HbA1c, sobre os autoanticorpos e nunca sobre o exame do tecido pancreático [12]. Submeter um paciente a um procedimento cirúrgico arriscado para confirmar algo a que uma análise de sangue já respondeu seria injustificado, de modo que a biópsia permanece reservada à investigação.