Extinderea răspunsului autoimun în diabetul de tip 1

Diversificarea răspunsului autoimun este cunoscută în literatura medicală internațională ca „epitope spreading". În mod similar cu diversificarea alimentară de la sugar, este un proces prin care sistemul imun începe prin a recunoaște un singur fragment din celula beta și își extinde apoi atacul, treptat. Mai întâi atacul cuprinde și alte porțiuni ale aceleiași proteine recunoscute inițial ca dușman (diversificare intramoleculară), apoi cuprinde și proteine noi, complet diferite (diversificare intermoleculară). Așa se explică de ce, după luni sau ani, în sânge pot fi detectați mai mulți autoanticorpi, adăugați treptat [1].

Acest proces nu este o simplă coincidență, ci o consecință directă a distrugerii continue a celulelor beta. Când celulele mor, eliberează proteine intracelulare care în mod normal nu ajung în contact cu sistemul imun. Aceste proteine „ascunse" sunt foarte iritative pentru sistemul imun și devin ținte noi, cu amplificarea răspunsului autoimun. Prezența mai multor autoanticorpi indică un proces autoimun mai matur și mai avansat, nu doar o coincidență de teste pozitive [2].

Numărul autoanticorpilor crește în timp deoarece distrugerea celulelor beta este un proces lent și progresiv. La fiecare etapă, sistemul imun întâlnește antigene noi eliberate din celulele afectate. În plus, stresul celular produce modificări chimice ale proteinelor, care pot ajunge să arate foarte diferit de starea lor inițială, iritând sistemul imun (neo-antigene). Sistemul imun le tratează apoi ca pe niște ținte străine și începe să producă noi și noi autoanticorpi împotriva lor [2].

Acest mecanism explică de ce o primă testare poate identifica un singur autoanticorp, iar testele repetate la 6, 12 sau 24 de luni pot identifica încă unul sau doi. Odată pornit, procesul se autoîntreține: cu cât celulele beta sunt mai afectate, cu atât mai multe antigene (zone care irită sistemul imun) devin vizibile, iar repertoriul autoimun se extinde. De aceea ghidurile internaționale recomandă reevaluarea periodică a autoanticorpilor [3].

Studiile internaționale de cohortă, cum ar fi TEDDY, BABYDIAB, DAISY și DIPP, au stabilit o oarecare ordine, dar care este întâlnită doar ceva mai frecvent. Seroconversia, adică prima apariție a unui autoanticorp, este rară sub vârsta de 6 luni. La copiii cu risc genetic crescut, primul anticorp apare de regulă chiar la vârsta de un an. La copilul mic, primul anticorp care apare este de regulă cel anti-insulină (IAA), iar la adolescenți și adulți tineri cel mai des întâlnit este GADA (autoanticorpii anti-decarboxilaza acidului glutamic, GAD65) [4].

Autoanticorpii anti-tirozin fosfatază (IA2A) și autoanticorpii anti-transportor 8 de zinc (ZnT8A) apar de obicei după ce există deja un autoanticorp (nu prea apar singuri). Ei tind să se adauge în etapele ulterioare, semnalând un proces autoimun avansat și o apropiere de debutul clinic, mai ales în cazul IA2A. Intervalul mediu de progresie de la primul la al doilea autoanticorp este în general scurt, de câteva luni, după care diversificarea încetinește (al treilea apare greu) [4].

La copilul mic, anticorpii anti-insulină (IAA) apar adesea primii datorită unei combinații speciale de factori imunologici și genetici. Genetic, copiii care moștenesc haplotipul HLA-DR4-DQ8 au un risc crescut de a dezvolta IAA ca prim autoanticorp. Acest subtip genetic face ca unele fragmente derivate din proinsulină să fie prezentate mai ușor limfocitelor T autoreactive. Practic, „platforma" HLA arată sistemului imun fragmente de (pro)insulină, iar răspunsul imun se concentrează ulterior chiar pe insulină [5].

Pe lângă genetică, sistemul imun al copilului mic este în plină dezvoltare și încă învață să distingă între „propriu" și „străin". Insulina este produsă activ de celulele beta, iar expunerea sistemului imun la fragmente din această proteină într-un context imunologic vulnerabil poate declanșa un răspuns autoimun specific. Acesta este motivul pentru care debutul foarte precoce al autoanticorpilor (sub 3 ani) este corelat cu un risc mai mare și o progresie mai rapidă spre DZ tip 1 clinic (stadiul 3) [5].

La adolescenți și adulți, GADA apare mai des primul deoarece este influențat de un alt context genetic și imunologic. Varianta genetică (haplotip) HLA-DR3-DQ2 se asociază preferențial cu un profil autoimun dominat de autoanticorpii anti-GAD65 (GADA). GAD65 este izoforma de 65 kDa (kilodaltoni, o unitate care arată „greutatea" moleculei) a glutamat-decarboxilazei, o enzimă exprimată atât în celulele beta pancreatice, cât și în unii neuroni din creier (cei GABA-ergici). Această variantă genetică stimulează prezentarea preferențială a unor fragmente derivate din GAD65 către limfocitele T [6].

GADA este cel mai puțin specific dintre autoanticorpii insulari, asociindu-se și cu alte boli autoimune, cum ar fi tiroidita autoimună sau boala celiacă. Viteza de progresie a răspunsului autoimun anti celule beta la adulți este de obicei mai lentă și mai puțin agresivă comparativ cu cea de la copilul mic. GADA poate persista ca singur autoanticorp ani de zile, iar progresia spre DZ tip 1 clinic (stadiul 3) poate fi întinsă pe decenii. Această evoluție lentă explică diabetul autoimun latent al adultului (LADA), unde GADA este adesea singurul marker pozitiv [6].

Numărul de autoanticorpi pozitivi simultan are o semnificație prognostică foarte clară. Un singur autoanticorp pozitiv reprezintă un grup heterogen, care include atât persoane a căror autoimunitate va progresa, cât și persoane cu autoimunitate trecătoare, care nu vor dezvolta niciodată DZ tip 1. Prezența a doi sau mai mulți autoanticorpi confirmați definește stadiile preclinice 1 (cu glicemie normală) și 2 (cu prediabet) ale DZ tip 1. Trei autoanticorpi pozitivi simultan înseamnă un proces autoimun matur, cu progresie mai rapidă către stadiul 3 [7].

O nuanță importantă este că prezența izolată a IA-2A (anticorpi anti tirozin fosfatază) este tratată în prezent ca echivalent de risc cu prezența a 2 sau mai mulți autoanticorpi. Acest lucru reflectă faptul că IA-2A apare de obicei tardiv în cascada autoimună și semnalează distrugerea avansată a celulelor beta. În general, progresia de la stadiul 1 la stadiul 3 este estimată la aproximativ 30% la 5 ani și 85% la 15 ani [3].

Prezența a doi sau mai mulți autoanticorpi confirmați prezice DZ tip 1 cu o acuratețe remarcabilă (aproximativ 85% risc pe 15 ani) deoarece marchează tranziția de la o autoimunitate potențial reversibilă (doar un autoanticorp) la o boală autoimună consolidată. Riscul de progresie la DZ tip 1 stadiul 3 în prezența a doi autoanticorpi este apropiat de 100% pentru tot parcursul vieții. Această curbă a riscului face din numărul de autoanticorpi cel mai puternic predictor al DZ tip 1 disponibil în clinică [8].

Saltul de la 1 la 2 sau mai mulți autoanticorpi este cea mai importantă tranziție prognostică din DZ tip 1 preclinic. El reflectă diversificarea răspunsului autoimun și o pierdere ulterioară progresivă a masei beta-celulare. Tocmai de aceea, persoanele cu doi sau mai mulți autoanticorpi trebuie monitorizate atent. Pe măsură ce accesul va deveni din ce în ce mai ușor, aceste persoane vor putea beneficia de terapii care pot întârzia progresia, cum ar fi teplizumab. Identificarea lor timpurie reduce și riscul de cetoacidoză diabetică la momentul diagnosticului clinic de DZ tip 1 (stadiul 3) [8].

Da, este perfect posibil să rămâi ani de zile cu un singur autoanticorp pozitiv, fără să progresezi spre DZ tip 1 clinic. Acest scenariu este mai frecvent la copiii mai mari, adolescenți și mai ales la adulți. Factorii care prezic un risc mai mic includ vârsta mai înaintată la seroconversie, titrul mic și un fond HLA neutru [9].

Tocmai pentru că această situație este heterogenă, se recomandă reevaluare periodică, la intervale de la 6 luni până la 3 ani, în funcție de vârstă și de tipul autoanticorpului. Excepția importantă este IA-2A care, chiar singur, este acum considerat echivalent cu un risc adus de doi autoanticorpi. Monitorizarea atentă a celor cu autoimunitate stabilă oferă timp pentru educație și prevenția complicațiilor severe la debut [3].

Da, autoanticorpii pot dispărea după ce au apărut. Acest fenomen se numește seroreversie și este întâlnit mai ales la persoanele cu un singur autoanticorp, cu titru mic și vârstă la seroconversie mai înaintată. Cele mai multe seroreversii au loc în primii doi ani după prima apariție a unui autoanticorp (seroconversie). În schimb, dispariția autoanticorpilor la persoanele cu doi sau mai mulți autoanticorpi este foarte rară. Odată ce stadiul preclinic 1 este atins, procesul autoimun este în general ireversibil [10].

Seroreversia reduce, dar nu înlătură complet riscul de DZ tip 1. Persoanele care au avut autoanticorpi pozitivi rămân cu un risc ceva mai mare comparativ cu cele care nu au avut niciodată autoanticorpi. Un test negativ după un test pozitiv anterior este evident o veste bună, dar nu o garanție. Continuarea monitorizării rămâne necesară, iar o autoimunitate confirmată trebuie privită ca un motiv de supraveghere pe termen lung [10].