Propagación de la respuesta autoinmune en la diabetes tipo 1

La diversificación de la respuesta autoinmune se conoce en la literatura médica internacional como «epitope spreading». El sistema inmunitario comienza reconociendo un solo fragmento de la célula beta y luego extiende su ataque de forma gradual. Primero el ataque abarca también otras porciones de la misma proteína reconocida inicialmente como enemiga (diversificación intramolecular), y después abarca proteínas nuevas, completamente diferentes (diversificación intermolecular). Así se explica por qué, después de meses o años, pueden detectarse en la sangre varios autoanticuerpos, añadidos de forma gradual [1].

Este proceso no es una simple coincidencia, sino una consecuencia directa de la destrucción continua de las células beta. Cuando las células mueren, liberan proteínas intracelulares que normalmente no entran en contacto con el sistema inmunitario. Estas proteínas «ocultas» son muy irritantes para el sistema inmunitario y se convierten en nuevas dianas, con amplificación de la respuesta autoinmune. La presencia de varios autoanticuerpos indica un proceso autoinmune más maduro y más avanzado, no una simple coincidencia de pruebas positivas [2].

El número de autoanticuerpos aumenta con el tiempo porque la destrucción de las células beta es un proceso lento y progresivo. En cada etapa, el sistema inmunitario encuentra nuevos antígenos liberados por las células afectadas. Además, el estrés celular produce modificaciones químicas de las proteínas, que pueden llegar a parecer muy diferentes de su estado inicial, irritando al sistema inmunitario (neoantígenos). El sistema inmunitario las trata entonces como dianas extrañas y empieza a producir nuevos autoanticuerpos contra ellas [2].

Este mecanismo explica por qué una primera prueba puede identificar un solo autoanticuerpo. Las pruebas repetidas a los 6, 12 o 24 meses pueden identificar uno o dos más. Una vez iniciado, el proceso se automantiene: cuanto más afectadas están las células beta, más antígenos (estructuras reconocidas por el sistema inmunitario) se vuelven visibles. Así, el repertorio autoinmune se amplía. Por eso las guías internacionales recomiendan la reevaluación periódica de los autoanticuerpos [3].

Los estudios de cohorte internacionales, como TEDDY, BABYDIAB, DAISY y DIPP, han descrito un orden típico de aparición. No se observa en todas las personas, pero se repite con la frecuencia suficiente como para resultar útil en la práctica. La seroconversión, es decir, la primera aparición de un autoanticuerpo, es rara antes de los 6 meses de edad. En los niños con riesgo genético elevado, el primer anticuerpo suele aparecer ya al año de edad. En el niño pequeño, el primer anticuerpo que aparece suele ser el antiinsulina (IAA). En adolescentes y adultos jóvenes, el más frecuente es el GADA (autoanticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico, GAD65) [4].

Los autoanticuerpos antitirosina fosfatasa (IA-2A) y los autoanticuerpos antitransportador de zinc 8 (ZnT8A) suelen aparecer después de que ya existe otro autoanticuerpo (raramente aparecen solos). Tienden a añadirse en las etapas posteriores, señalando un proceso autoinmune avanzado y una proximidad al inicio clínico, sobre todo en el caso del IA-2A. El intervalo medio de progresión del primero al segundo autoanticuerpo es en general corto, de unos meses, tras lo cual la diversificación se ralentiza (el tercero aparece con dificultad) [4].

En el niño pequeño, los anticuerpos antiinsulina (IAA) aparecen a menudo primero debido a una combinación especial de factores inmunológicos y genéticos. Genéticamente, los niños que heredan el haplotipo HLA-DR4-DQ8 tienen un riesgo elevado de desarrollar IAA como primer autoanticuerpo. Este subtipo genético hace que algunos fragmentos derivados de la proinsulina se presenten más fácilmente a los linfocitos T autorreactivos. En la práctica, la «plataforma» HLA (antígeno leucocitario humano) muestra al sistema inmunitario fragmentos de (pro)insulina, y la respuesta inmunitaria se concentra posteriormente precisamente en la insulina [5].

Además de la genética, el sistema inmunitario del niño pequeño está en pleno desarrollo y todavía aprende a distinguir entre lo «propio» y lo «ajeno». La insulina es producida activamente por las células beta. La exposición del sistema inmunitario a fragmentos de esta proteína, en un contexto inmunológico vulnerable, puede desencadenar una respuesta autoinmune específica. Esta es la razón por la que un inicio muy precoz de los autoanticuerpos (antes de los 3 años) se correlaciona con un riesgo mayor. La progresión hacia la DM1 clínica (estadio 3) también es más rápida [5].

En adolescentes y adultos, el GADA aparece más a menudo primero porque está influido por otro contexto genético e inmunológico. La variante genética (haplotipo) HLA-DR3-DQ2 se asocia preferentemente con un perfil autoinmune dominado por los autoanticuerpos anti-GAD65 (GADA). El GAD65 es la forma de 65 kDa (kilodaltons, una unidad que indica el «peso» de la molécula) de la glutamato descarboxilasa. Esta enzima se expresa tanto en las células beta pancreáticas como en algunas neuronas del cerebro. Esta variante genética estimula la presentación preferente de fragmentos derivados del GAD65 a los linfocitos T [6].

El GADA es el menos específico de los autoanticuerpos insulares (es decir, los dirigidos contra los islotes pancreáticos, donde se encuentran las células beta), asociándose también con otras enfermedades autoinmunes, como la tiroiditis autoinmune o la enfermedad celíaca. La velocidad de progresión de la respuesta autoinmune contra las células beta en los adultos suele ser más lenta y menos agresiva que en el niño pequeño. El GADA puede persistir como único autoanticuerpo durante años, y la progresión hacia la DM1 clínica (estadio 3) puede extenderse durante décadas. Esta evolución lenta explica la diabetes autoinmune latente del adulto (LADA), donde el GADA es a menudo el único marcador positivo.

El número de autoanticuerpos positivos simultáneamente tiene un significado pronóstico muy claro. Un solo autoanticuerpo positivo representa un grupo heterogéneo, que incluye tanto a personas cuya autoinmunidad progresará como a personas con autoinmunidad transitoria, que nunca desarrollarán DM1. La presencia de dos o más autoanticuerpos confirmados define los estadios preclínicos 1 (con glucemia normal) y 2 (con prediabetes) de la DM1. Tres autoanticuerpos positivos simultáneamente significan un proceso autoinmune maduro, con una progresión más rápida hacia el estadio 3 [7].

Un matiz importante se refiere al IA-2A (anticuerpos antitirosina fosfatasa). Su presencia aislada se trata actualmente como un riesgo equivalente a la presencia de 2 o más autoanticuerpos. Esto refleja que el IA-2A suele aparecer tarde en la cascada autoinmune y señala una destrucción avanzada de las células beta. En general, la progresión del estadio 1 al estadio 3 se estima en aproximadamente un 30% a los 5 años y un 85% a los 15 años [3].

La presencia de dos o más autoanticuerpos confirmados predice la DM1 con una exactitud notable (aproximadamente un 85% de riesgo a 15 años). Marca la transición de una autoinmunidad potencialmente reversible (un solo autoanticuerpo) a una enfermedad autoinmune consolidada. El riesgo de progresión a la DM1 estadio 3 en presencia de dos autoanticuerpos se aproxima al 100%, pero solo a escala de toda la vida: más allá de ese 85% aproximado a los 15 años, en las demás personas el inicio puede llegar al cabo de varias décadas más. Esta curva de riesgo convierte al número de autoanticuerpos en el predictor más potente de la DM1 disponible en la clínica [8].

El salto de 1 a 2 o más autoanticuerpos es la transición pronóstica más importante de la DM1 preclínica. Refleja la diversificación de la respuesta autoinmune y una pérdida posterior progresiva de la masa de células beta. Precisamente por eso, las personas con dos o más autoanticuerpos deben vigilarse de cerca. Para ellas existen además terapias capaces de retrasar la progresión, como el teplizumab, un anticuerpo monoclonal administrado en perfusión y aprobado para las personas de al menos 8 años de edad que se encuentran en el estadio 2 (dos o más autoanticuerpos y prediabetes). Sin embargo, el acceso varía mucho de un país a otro. Su identificación temprana también reduce el riesgo de cetoacidosis diabética en el momento del diagnóstico clínico de la DM1 (estadio 3) [8].

Sí, es perfectamente posible permanecer años con un solo autoanticuerpo positivo, sin progresar hacia la DM1 clínica. Este escenario es más frecuente en niños mayores, adolescentes y sobre todo en adultos. Los factores que predicen un riesgo menor incluyen una edad más avanzada en la seroconversión, un título bajo y un fondo HLA neutro [9].

Precisamente porque esta situación es heterogénea, se recomienda una reevaluación periódica, a intervalos de 6 meses a 3 años, según la edad y el tipo de autoanticuerpo. La excepción importante es el IA-2A que, incluso solo, se considera ahora equivalente a un riesgo aportado por dos autoanticuerpos. La vigilancia atenta de quienes tienen una autoinmunidad estable ofrece tiempo para la educación y la prevención de las complicaciones graves al inicio [3].

Sí, los autoanticuerpos pueden desaparecer después de haber aparecido. Este fenómeno se llama serorreversión y se encuentra sobre todo en personas con un solo autoanticuerpo, con título bajo y una edad más avanzada en la seroconversión. La mayoría de las serorreversiones se producen en los dos primeros años tras la primera aparición de un autoanticuerpo (seroconversión). En cambio, la desaparición de los autoanticuerpos en personas con dos o más autoanticuerpos es muy rara. Una vez alcanzado el estadio preclínico 1, el proceso autoinmune es en general irreversible [10].

La serorreversión reduce, pero no elimina por completo, el riesgo de DM1. Las personas que han tenido autoanticuerpos positivos conservan un riesgo algo mayor que las que nunca han tenido autoanticuerpos. Una prueba negativa tras una prueba positiva anterior es evidentemente una buena noticia, pero no una garantía. La continuación de la vigilancia sigue siendo necesaria, y una autoinmunidad confirmada debe considerarse un motivo de seguimiento a largo plazo [10].