Propagação da resposta autoimune na diabetes tipo 1

A diversificação da resposta autoimune é conhecida na literatura médica internacional como «epitope spreading». De forma semelhante à diversificação alimentar do lactente, é um processo pelo qual o sistema imunitário começa por reconhecer um único fragmento da célula beta e depois estende gradualmente o seu ataque. Primeiro o ataque abrange também outras porções da mesma proteína inicialmente reconhecida como inimiga (diversificação intramolecular), e depois abrange proteínas novas, completamente diferentes (diversificação intermolecular). É assim que se explica por que motivo, após meses ou anos, podem ser detetados no sangue vários autoanticorpos, acrescentados gradualmente [1].

Este processo não é uma simples coincidência, mas uma consequência direta da destruição contínua das células beta. Quando as células morrem, libertam proteínas intracelulares que normalmente não entram em contacto com o sistema imunitário. Estas proteínas «escondidas» são muito irritantes para o sistema imunitário e tornam-se novos alvos, com amplificação da resposta autoimune. A presença de vários autoanticorpos indica um processo autoimune mais maduro e mais avançado, e não uma simples coincidência de testes positivos [2].

O número de autoanticorpos aumenta com o tempo porque a destruição das células beta é um processo lento e progressivo. Em cada etapa, o sistema imunitário encontra novos antigénios libertados pelas células afetadas. Além disso, o stress celular produz modificações químicas das proteínas, que podem acabar por parecer muito diferentes do seu estado inicial, irritando o sistema imunitário (neoantigénios). O sistema imunitário trata-as então como alvos estranhos e começa a produzir novos autoanticorpos contra elas [2].

Este mecanismo explica por que motivo um primeiro teste pode identificar um único autoanticorpo, enquanto testes repetidos aos 6, 12 ou 24 meses podem identificar mais um ou dois. Uma vez iniciado, o processo automantém-se: quanto mais afetadas estão as células beta, mais antigénios (zonas que irritam o sistema imunitário) se tornam visíveis, e o repertório autoimune expande-se. Por isso as diretrizes internacionais recomendam a reavaliação periódica dos autoanticorpos [3].

Os estudos de coorte internacionais, como TEDDY, BABYDIAB, DAISY e DIPP, estabeleceram uma certa ordem, mas que só é encontrada um pouco mais frequentemente. A seroconversão, ou seja a primeira aparição de um autoanticorpo, é rara antes dos 6 meses de idade. Nas crianças com risco genético elevado, o primeiro anticorpo aparece em geral logo ao ano de idade. Na criança pequena, o primeiro anticorpo que aparece é em geral o anti-insulina (IAA), enquanto nos adolescentes e adultos jovens o mais frequente é o GADA (autoanticorpos contra a descarboxilase do ácido glutâmico, GAD65) [4].

Os autoanticorpos antitirosina fosfatase (IA2A) e os autoanticorpos antitransportador de zinco 8 (ZnT8A) aparecem geralmente depois de já existir outro autoanticorpo (raramente aparecem sozinhos). Tendem a acrescentar-se nas etapas posteriores, sinalizando um processo autoimune avançado e uma aproximação do início clínico, sobretudo no caso do IA2A. O intervalo médio de progressão do primeiro para o segundo autoanticorpo é em geral curto, de alguns meses, após o que a diversificação abranda (o terceiro aparece com dificuldade) [4].

Na criança pequena, os anticorpos anti-insulina (IAA) aparecem muitas vezes primeiro devido a uma combinação especial de fatores imunológicos e genéticos. Geneticamente, as crianças que herdam o haplótipo HLA-DR4-DQ8 têm um risco elevado de desenvolver IAA como primeiro autoanticorpo. Este subtipo genético faz com que alguns fragmentos derivados da proinsulina sejam apresentados mais facilmente aos linfócitos T autorreativos. Na prática, a «plataforma» HLA mostra ao sistema imunitário fragmentos de (pro)insulina, e a resposta imunitária concentra-se posteriormente precisamente na insulina [5].

Além da genética, o sistema imunitário da criança pequena está em pleno desenvolvimento e ainda aprende a distinguir entre o «próprio» e o «estranho». A insulina é produzida ativamente pelas células beta, e a exposição do sistema imunitário a fragmentos desta proteína num contexto imunológico vulnerável pode desencadear uma resposta autoimune específica. Esta é a razão pela qual um início muito precoce dos autoanticorpos (antes dos 3 anos) está correlacionado com um risco maior e uma progressão mais rápida para o DT1 clínico (estádio 3) [5].

Nos adolescentes e adultos, o GADA aparece mais frequentemente primeiro porque é influenciado por outro contexto genético e imunológico. A variante genética (haplótipo) HLA-DR3-DQ2 associa-se preferencialmente a um perfil autoimune dominado pelos autoanticorpos anti-GAD65 (GADA). O GAD65 é a isoforma de 65 kDa (kilodaltons, uma unidade que indica o «peso» da molécula) da glutamato descarboxilase, uma enzima expressa tanto nas células beta pancreáticas como em alguns neurónios do cérebro (os GABAérgicos). Esta variante genética estimula a apresentação preferencial de fragmentos derivados do GAD65 aos linfócitos T [6].

O GADA é o menos específico dos autoanticorpos das ilhotas, associando-se também a outras doenças autoimunes, como a tiroidite autoimune ou a doença celíaca. A velocidade de progressão da resposta autoimune contra as células beta nos adultos é geralmente mais lenta e menos agressiva do que na criança pequena. O GADA pode persistir como único autoanticorpo durante anos, e a progressão para o DT1 clínico (estádio 3) pode estender-se ao longo de décadas. Esta evolução lenta explica a diabetes autoimune latente do adulto (LADA), onde o GADA é muitas vezes o único marcador positivo [6].

O número de autoanticorpos positivos em simultâneo tem um significado prognóstico muito claro. Um único autoanticorpo positivo representa um grupo heterogéneo, que inclui tanto pessoas cuja autoimunidade vai progredir como pessoas com autoimunidade passageira, que nunca desenvolverão DT1. A presença de dois ou mais autoanticorpos confirmados define os estádios pré-clínicos 1 (com glicemia normal) e 2 (com pré-diabetes) do DT1. Três autoanticorpos positivos em simultâneo significam um processo autoimune maduro, com uma progressão mais rápida para o estádio 3 [7].

Uma nuance importante é que a presença isolada de IA-2A (anticorpos antitirosina fosfatase) é atualmente tratada como um risco equivalente à presença de 2 ou mais autoanticorpos. Isto reflete o facto de o IA-2A aparecer geralmente tarde na cascata autoimune e sinalizar uma destruição avançada das células beta. Em geral, a progressão do estádio 1 para o estádio 3 é estimada em aproximadamente 30 % aos 5 anos e 85 % aos 15 anos [3].

A presença de dois ou mais autoanticorpos confirmados prediz o DT1 com uma exatidão notável (aproximadamente 85 % de risco a 15 anos) porque marca a transição de uma autoimunidade potencialmente reversível (um único autoanticorpo) para uma doença autoimune consolidada. O risco de progressão para o DT1 estádio 3 na presença de dois autoanticorpos é próximo de 100 % ao longo de toda a vida. Esta curva de risco faz do número de autoanticorpos o preditor mais poderoso do DT1 disponível na clínica [8].

O salto de 1 para 2 ou mais autoanticorpos é a transição prognóstica mais importante do DT1 pré-clínico. Reflete a diversificação da resposta autoimune e uma perda posterior progressiva da massa de células beta. Precisamente por isso, as pessoas com dois ou mais autoanticorpos devem ser monitorizadas de perto. À medida que o acesso se tornar cada vez mais fácil, estas pessoas poderão beneficiar de terapias que podem atrasar a progressão, como o teplizumab. A sua identificação precoce também reduz o risco de cetoacidose diabética no momento do diagnóstico clínico do DT1 (estádio 3) [8].

Sim, é perfeitamente possível permanecer anos com um único autoanticorpo positivo, sem progredir para o DT1 clínico. Este cenário é mais frequente em crianças maiores, adolescentes e sobretudo em adultos. Os fatores que predizem um risco menor incluem uma idade mais avançada na seroconversão, um título baixo e um fundo HLA neutro [9].

Justamente porque esta situação é heterogénea, recomenda-se uma reavaliação periódica, a intervalos de 6 meses a 3 anos, consoante a idade e o tipo de autoanticorpo. A exceção importante é o IA-2A que, mesmo sozinho, é agora considerado equivalente a um risco trazido por dois autoanticorpos. A monitorização atenta dos que têm uma autoimunidade estável oferece tempo para a educação e a prevenção das complicações graves no início [3].

Sim, os autoanticorpos podem desaparecer depois de terem aparecido. Este fenómeno chama-se serorreversão e encontra-se sobretudo em pessoas com um único autoanticorpo, com título baixo e uma idade mais avançada na seroconversão. A maioria das serorreversões ocorre nos dois primeiros anos após a primeira aparição de um autoanticorpo (seroconversão). Em contrapartida, o desaparecimento dos autoanticorpos em pessoas com dois ou mais autoanticorpos é muito raro. Uma vez atingido o estádio pré-clínico 1, o processo autoimune é em geral irreversível [10].

A serorreversão reduz, mas não elimina completamente, o risco de DT1. As pessoas que tiveram autoanticorpos positivos mantêm um risco um pouco maior do que as que nunca tiveram autoanticorpos. Um teste negativo após um teste positivo anterior é evidentemente uma boa notícia, mas não uma garantia. A continuação da monitorização permanece necessária, e uma autoimunidade confirmada deve ser vista como um motivo de vigilância a longo prazo [10].