📘 Factores perinatales de riesgo para la diabetes mellitus tipo 1

Un peso mayor al nacer (superior a 4000 g) aumenta ligeramente el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 1 en la infancia. Los recién nacidos con un peso superior a 4 kg tienen un riesgo aproximadamente un 17% mayor, con un incremento lineal de aproximadamente 3-4% por cada 500 g adicionales [1]. A diferencia de la diabetes mellitus tipo 2, donde tanto el bajo peso como el alto peso al nacer aumentan el riesgo, en el caso de la DM tipo 1 el bajo peso al nacer (inferior a 2500 g) parece incluso protector.

El mecanismo propuesto está relacionado con la hipótesis del acelerador, que afirma que un recién nacido más pesado tiene una mayor demanda de insulina, lo que sobrecarga las células beta pancreáticas, haciéndolas más visibles para el sistema inmunitario. Aunque el efecto es modesto, es uno de los mejor replicados en la investigación de factores perinatales de la diabetes mellitus tipo 1.

El parto por cesárea se ha asociado con un riesgo del niño aproximadamente un 20% mayor de desarrollar diabetes mellitus tipo 1, en comparación con el parto vaginal [2]. La hipótesis principal es que los recién nacidos por cesárea no están expuestos a la microbiota vaginal e intestinal de la madre, lo que altera la colonización intestinal temprana, con niveles reducidos de Bacteroides y Bifidobacterium.

Sin embargo, estudios recientes han debilitado considerablemente el argumento causal [3]. Por ejemplo, el estudio prospectivo TEDDY (muy bien diseñado) no encontró asociación entre la cesárea y la aparición posterior de autoinmunidad específica de la DM tipo 1 en el niño. En la actualidad, esta asociación se considera posible, pero diversos factores de confusión podrían explicar parte del riesgo adicional.

Sí, la lactancia materna parece ofrecer un efecto protector moderado contra la diabetes mellitus tipo 1. La lactancia prolongada (al menos 6-12 meses) reduce el riesgo de DM tipo 1 en un 61%, y la lactancia exclusiva durante al menos 2-3 meses reduce el riesgo en un 32%. En comparación con la lactancia prolongada (más de 6 meses), la ausencia de lactancia se asocia con un riesgo aproximadamente 2,5 veces mayor de DM tipo 1 [4]. El umbral crítico para definir el riesgo de DM tipo 1 parece ser cualquier lactancia frente a ninguna lactancia.

Los mecanismos protectores de la lactancia incluyen la transferencia de inmunoglobulinas (tipo A, que protege la mucosa intestinal), la promoción de bacterias beneficiosas (Bifidobacterium), el fortalecimiento de la barrera intestinal y el retraso de la exposición a alimentos complejos. Sin embargo, evitar las proteínas de la leche de vaca mediante fórmulas hidrolizadas no reduce el riesgo de DM tipo 1.

El momento de la introducción de alimentos sólidos parece importar, y las evidencias sugieren una ventana óptima entre los 4 y 6 meses de vida. Según el metaanálisis de Lampousi 2021, la introducción del gluten entre los 3 y 6 meses (en comparación con antes de los 3 meses) se asocia con una reducción significativa del riesgo de DM tipo 1 [4]. Algunos estudios observacionales han sugerido que la introducción muy tardía del gluten (después de los 9 meses) podría aumentar el riesgo, pero esto no ha sido confirmado por el único estudio aleatorizado disponible (BABYDIET).

Sin embargo, el único estudio aleatorizado sobre este tema, BABYDIET, no mostró un riesgo de DM tipo 1 al retrasar el gluten de los 6 a los 12 meses en 150 niños con riesgo elevado [5]. La cantidad de cereales con gluten consumida puede importar, no solo el momento de la introducción. La explicación biológica se centra en la maduración del sistema inmunitario intestinal. En la ventana de 4-6 meses, el tejido linfoide asociado al intestino aprende a tolerar los alimentos, y su introducción demasiado temprana (barrera inmadura) o demasiado tardía (ventana de aprendizaje perdida) puede favorecer la activación inmunitaria en lugar de la tolerancia.

La hipótesis de que la leche de vaca introducida tempranamente en la alimentación desencadenaría la diabetes mellitus tipo 1 ha dominado la investigación durante décadas. Estudios observacionales tempranos mostraron asociaciones significativas. La hipótesis de la similitud molecular proponía que la albúmina sérica bovina (BSA) determina reacciones cruzadas con un autoantígeno de las células beta pancreáticas. Un metaanálisis de 2021 mostró incluso que la introducción más tardía de la leche de vaca (después de 2-3 meses) se asocia con un riesgo menor de DM tipo 1 [4].

La fórmula de caseína extensamente hidrolizada se comparó con la fórmula convencional de leche de vaca durante un período mediano de seguimiento de 11,5 años. La incidencia de diabetes mellitus tipo 1 fue similar, un resultado claramente negativo [6]. Si las proteínas intactas de la leche de vaca hubieran sido un factor desencadenante importante, la fórmula hidrolizada debería haber reducido la incidencia, pero no lo hizo. La reactividad cruzada del anticuerpo BSA con el antígeno especial beta pancreático nunca ha sido demostrada a nivel molecular. Por lo tanto, la exposición a la leche de vaca sigue siendo como máximo un factor modulador menor, y su evitación no puede recomendarse como estrategia de prevención de la diabetes mellitus tipo 1.

En general, el parto prematuro (antes de las 37 semanas) se asocia con un riesgo ligeramente aumentado de diabetes mellitus tipo 1. La prematuridad extrema (23-27 semanas) se asocia con un riesgo reducido, mientras que la prematuridad tardía (34-36 semanas) aumenta el riesgo [3]. Sin embargo, existe un predominio numérico de los partos prematuros tardíos.

Los niños nacidos extremadamente prematuros tienen un sistema inmunitario muy inmaduro al nacer, y su exposición a glucocorticoides (administrados a las madres para la maduración pulmonar) y las diferencias en el desarrollo de las células beta pancreáticas pueden explicar el efecto protector (aparentemente paradójico).

Sí, la edad materna más avanzada se asocia con un riesgo ligeramente aumentado de diabetes mellitus tipo 1 en el hijo. La relación parece ser lineal, con un aumento del riesgo del 5-10% por cada cinco años adicionales en la edad de la madre, sin estabilización a una edad determinada. La asociación persiste incluso después del ajuste por peso al nacer, edad gestacional, orden de nacimiento, diabetes materna y lactancia [7]. La edad paterna no ha mostrado ninguna asociación clara con el riesgo de diabetes mellitus tipo 1.

Los mecanismos propuestos incluyen la acumulación de la exposición a ciertos factores ambientales a lo largo de la vida de la madre, modificaciones epigenéticas asociadas a la edad, el aumento del índice de masa corporal materno con el avance de la edad y posibles alteraciones de la función inmunitaria. Tu riesgo de tener un hijo con diabetes mellitus tipo 1 no debería preocuparte adicionalmente solo por tu edad, ya que el efecto es modesto.

Ciertas infecciones maternas durante el embarazo pueden aumentar el riesgo de diabetes mellitus tipo 1 en el hijo, aunque el efecto varía considerablemente según el tipo de infección. En general, las infecciones maternas durante el embarazo aumentan el riesgo en un 31%, con un efecto más pronunciado para las infecciones por enterovirus (riesgo aumentado en un 54%) [8]. La asociación más fuerte establecida es con la rubéola congénita. Aproximadamente el 12-20% de los niños con síndrome de rubéola congénita desarrollan diabetes, y más del 40% presentan alteraciones de la tolerancia a la glucosa [9].

La infección materna por citomegalovirus se ha asociado con un riesgo aproximadamente cuatro veces mayor, pero los datos son limitados. Un estudio sugirió que las infecciones respiratorias del primer trimestre podrían asociarse con la aparición posterior de diabetes mellitus tipo 1 en el hijo, pero esta asociación no ha sido confirmada a nivel de un metaanálisis reciente. En lo que respecta al COVID-19, aún no existen evidencias suficientes sobre la infección materna durante el embarazo.

Sí, la diabetes gestacional de la madre se asocia con un riesgo casi doble de diabetes mellitus tipo 1 en el hijo. Según un metaanálisis reciente, la diabetes gestacional aumenta el riesgo de DM tipo 1 en el hijo en aproximadamente un 94% (OR 1,94) [10]. La diabetes mellitus tipo 1 preexistente de la madre aumenta el riesgo aún más (las estimaciones varían entre 3 y 11 veces, según el estudio).

La hipótesis del acelerador afirma que la hiperglucemia intrauterina programa la resistencia a la insulina en el hijo, aumentando el estrés metabólico de las células beta y acelerando posteriormente la destrucción autoinmune. El segundo mecanismo propuesto es la programación epigenética, donde la diabetes gestacional induciría modificaciones de metilación del ADN en la sangre del cordón umbilical, y los hijos expuestos presentan así un envejecimiento epigenético acelerado. El tercer mecanismo incriminado es que la susceptibilidad genética de la madre a la DM tipo 1 se transmite al hijo, y la madre puede incluso desarrollar posteriormente diabetes autoinmune.

Los primogénitos parecen tener un riesgo ligeramente mayor de diabetes mellitus tipo 1 en comparación con los hermanos menores, pero el efecto es pequeño e inconsistentemente encontrado en los estudios. El efecto es más pronunciado y más consistentemente encontrado en los estudios en los primeros cinco años de vida del niño y luego disminuye con la edad [11].

Como posible explicación, la hipótesis de la higiene supone que los primogénitos tienen una exposición microbiana temprana menor que los niños con hermanos mayores, lo que podría afectar el desarrollo de la tolerancia inmunitaria. Las evidencias disponibles actualmente no son suficientes para sustentar la hipótesis de la higiene en la aparición de la DM tipo 1. Por lo tanto, no tienes motivos de preocupación adicional según el orden en que nacen tus hijos.

Existen datos sugestivos, pero no definitivos, de que los antibióticos administrados repetidamente en el primer año de vida se asocian con un riesgo ligeramente aumentado de diabetes mellitus tipo 1. El riesgo es mayor en los niños nacidos por cesárea. Parece que solo los antibióticos de amplio espectro administrados en el primer año de vida se han asociado con un mayor riesgo de DM tipo 1, mientras que los de espectro reducido no tienen ningún efecto en este sentido [12].

Parece que no son los antibióticos en sí los responsables de esta asociación, sino el motivo por el que se administraron. Los estudios más recientes, que intentan tener en cuenta este aspecto, no han encontrado asociaciones causales significativas. El mecanismo propuesto es la perturbación del microbioma intestinal [13].

La ictericia neonatal se ha asociado históricamente con un riesgo ligeramente aumentado de diabetes mellitus tipo 1, pero esta asociación se ha atenuado considerablemente en la actualidad. Los grandes estudios recientes ya no han encontrado una asociación entre la fototerapia y la diabetes mellitus tipo 1 [14].

La asociación parece estar presente solo en las cohortes de nacimiento antiguas (1973-1982) y ausente en las décadas recientes, lo que probablemente refleja los cambios en la profilaxis de la incompatibilidad Rh y en las prácticas de fototerapia [3]. La bilirrubina en concentraciones moderadas tiene incluso propiedades antioxidantes y teóricamente podría proteger las células beta.

El grupo sanguíneo en sí mismo no es un factor de riesgo para la DM tipo 1. La incompatibilidad de grupo sanguíneo entre madre e hijo se ha asociado históricamente con un riesgo aumentado de diabetes mellitus tipo 1. Esta asociación ya no existe en las cohortes de nacimiento modernas, debido a los avances en la profilaxis Rh con inmunoglobulina anti-D y a la mejora del manejo de la enfermedad hemolítica [3, 15].

Es interesante que la variante HLA-DR3 (de riesgo para la DM tipo 1) está sobrerrepresentada tanto en los niños con incompatibilidad de grupo sanguíneo con la madre como en los que tienen diabetes mellitus tipo 1. Esta susceptibilidad genética común puede explicar la asociación epidemiológica sin implicar una relación causal directa.