📘 La vitamina D y el riesgo de diabetes tipo 1

La vitamina D funciona como una hormona que guía al sistema inmunitario, no simplemente como un nutriente más. Su forma activa (calcitriol) es capaz de unirse al receptor de la vitamina D presente en casi todas las células del sistema inmunitario (linfocitos T y B, macrófagos, células dendríticas, células natural killer y neutrófilos). Una vez activado, este receptor controla la producción de cientos de moléculas implicadas en el correcto funcionamiento del sistema inmunitario. Cuando las células dendríticas entran en contacto con la vitamina D cambian su comportamiento y se vuelven más tolerantes con el propio cuerpo [1].

Los efectos se extienden sobre ambos brazos de la inmunidad. En el brazo representado por la inmunidad innata, la vitamina D estimula la producción de péptidos antimicrobianos, reforzando la defensa antiinfecciosa general y calmando la inflamación. En el brazo de la inmunidad adaptativa, la vitamina D desplaza el equilibrio de los linfocitos T de los subtipos proinflamatorios hacia los subtipos reguladores, calmantes, de tolerancia. Esta reconfiguración es esencial para el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria (para no atacar al propio cuerpo) y representa la razón por la cual la deficiencia de vitamina D se asocia frecuentemente con enfermedades autoinmunes [1].

Las células beta de los islotes pancreáticos tienen sobre ellas receptores para la vitamina D. También son capaces de activar la vitamina D, transformándola en calcitriol. El calcitriol así obtenido actuará sobre la propia célula beta que lo produjo (efecto autocrino), con efectos positivos sobre la síntesis de insulina y su liberación rápida, cuando sea necesario. En ausencia de un aporte adecuado de vitamina D, la secreción de insulina de las células beta estimulada por el aumento de la glucemia está disminuida, y la respuesta de las células beta a las elevaciones glucémicas se vuelve más lenta y finalmente insuficiente [2].

La vitamina D protege la supervivencia de las células beta. Además, el calcitriol reduce la muerte celular autodecidida (apoptosis) de las células beta, como respuesta de autodefensa (protección del resto de las células aún no afectadas) ante la acumulación de residuos tóxicos en la maquinaria de producción de insulina (estrés del retículo endoplásmico). Todos estos mecanismos explican por qué la insuficiencia prolongada de vitamina D disminuye tanto la capacidad secretora como el número de células beta pancreáticas [3].

La diabetes mellitus tipo 1 es una enfermedad autoinmune en la que los linfocitos T autorreactivos destruyen las células beta pancreáticas. La vitamina D interviene directamente en este proceso mediante la reconfiguración de la respuesta inmunitaria. El calcitriol (vitamina D activada) inhibe el desarrollo de ciertos tipos especiales de linfocitos T autorreactivos y reduce la producción de aquellas sustancias que estos utilizan para atacar las células beta. Simultáneamente, la vitamina D activada estimula el desarrollo de los linfocitos T reguladores, de los buenos, que mantienen la tolerancia hacia las células beta [4].

A nivel pancreático, estos cambios se traducen en una reducción de la inflamación local, con protección de las células beta frente al ataque de los linfocitos T citotóxicos. La vitamina D disminuye la expresión, sobre la superficie de las células beta, de aquellas estructuras que ayudan al sistema inmunitario a reconocerlas más fácilmente. Los pacientes que tienen autoanticuerpos anti-GAD, anti-IA-2 o anti-ZnT8 presentan, en general, niveles de vitamina D más bajos en comparación con aquellos que no tienen ninguno de estos autoanticuerpos [5]. Sin embargo, es importante precisar que la suplementación con vitamina D no disminuye el título de estos anticuerpos. La vitamina D no se recomienda como intervención preventiva específica para la diabetes mellitus tipo 1 [6].

El receptor de la vitamina D (VDR) es una proteína que se encuentra en el núcleo. Para unirse a su receptor, la vitamina D debe primero alcanzarlo, es decir, entrar en el núcleo. Una vez activado el VDR, al estar ya en el núcleo le resulta muy fácil acceder al ADN y estimular la expresión de los genes diana [7].

El VDR se expresa en más de 30 tipos de tejidos, entre los que se encuentran las células del sistema inmunitario, las células beta pancreáticas, los enterocitos, las células renales, los osteoblastos, los queratinocitos y las células musculares. Así entendemos por qué la vitamina D tiene tantos efectos en el organismo [7].

Los niveles más altos de vitamina D en la infancia se asocian con un menor riesgo de aparición de autoanticuerpos contra los islotes pancreáticos. Sin embargo, es posible que esto no sea válido en todas las poblaciones [8].

En la actualidad se considera que existe una asociación entre la deficiencia de vitamina D y el riesgo de autoinmunidad, pero no hay suficientes pruebas para establecer una causalidad [6]. Como consecuencia, interpretamos las cosas como una simple asociación por el momento. Es posible que los factores que modifican el nivel de vitamina D sean los que en realidad modifican el riesgo de DM1. El mantenimiento de un estatus adecuado de vitamina D en la infancia sigue siendo una medida prudente [9].

La incidencia de la diabetes mellitus tipo 1 en niños varía enormemente a nivel global, y uno de los patrones geográficos más claros es el gradiente norte-sur. Los países del norte de Europa (Finlandia, Suecia, Noruega) presentan las tasas de incidencia más altas, mientras que las regiones mediterráneas (con la excepción de Cerdeña, en Italia) y ecuatoriales registran tasas significativamente más bajas [10]. Esta distribución refleja parcialmente la síntesis cutánea de vitamina D, que depende de la exposición a la radiación UV en la banda 290–315 nm (UVB). La cantidad de UVB que llega a la piel disminuye drásticamente a medida que aumenta el ángulo de los rayos solares, de modo que en latitudes superiores a aproximadamente 35° norte o sur la síntesis cutánea es mínima durante los meses de invierno [10].

Esta limitación de la síntesis cutánea, junto con un menor tiempo al aire libre, con la ropa que cubre la piel y con la contaminación atmosférica, tiene el potencial de aumentar el riesgo de DM1, posiblemente también a través de una menor generación de vitamina D [10]. Las personas con piel oscura sintetizan la vitamina D más lentamente, lo que agrava la situación entre los inmigrantes de regiones ecuatoriales hacia regiones nórdicas. Sin embargo, la latitud no es la única variable aquí. Cerdeña, aunque situada en una latitud meridional, tiene una incidencia de diabetes mellitus tipo 1 comparable a la de Finlandia, probablemente debido a particularidades genéticas relacionadas con HLA [5] [11]. La latitud parece ser más bien un marcador poblacional del estatus de vitamina D, pero como la DM1 es una enfermedad de etiología multifactorial (causas múltiples), se necesitan varias cosas para que aparezca.

Los registros epidemiológicos de los hemisferios norte y sur confirman constantemente un patrón estacional del diagnóstico de la diabetes mellitus tipo 1. La incidencia de los casos de diagnóstico nuevo es mayor en otoño e invierno, con un pico en los meses fríos y menor en verano [12]. Este patrón es más pronunciado en niños mayores y adolescentes en comparación con los menores de cinco años. Los niveles séricos de vitamina D también alcanzan en general un mínimo al final del invierno y comienzo de la primavera y un máximo al final del verano. La coincidencia entre el punto mínimo de la concentración de vitamina D y el pico de diagnóstico de la DM1 se ha interpretado como una reducción estacional de la inmunomodulación protectora [10].

Sin embargo, esta asociación es muy posiblemente nada más que una coincidencia, ya que la vitamina D no es el único factor estacional implicado. Las infecciones por enterovirus, especialmente Coxsackie B, también tienen un patrón estacional similar y son un posible desencadenante de la autoinmunidad insular [10]. Otro fenómeno observado es el efecto de la estación de nacimiento. Los niños nacidos en primavera parecen tener un riesgo ligeramente mayor de desarrollar diabetes mellitus tipo 1, posiblemente debido a un estatus materno bajo de vitamina D en el último trimestre o a exposiciones virales perinatales. El modelo actual para explicar la estacionalidad del diagnóstico de la DM1 propone una suma de múltiples exposiciones, entre las que se encuentran la deficiencia de vitamina D, los virus y las variaciones dietéticas, todo ello sobre un fondo de susceptibilidad genética (especialmente HLA) [5] [12].

El desarrollo de las células beta pancreáticas y la programación inmunitaria fetal tienen lugar en el útero, lo que ha sugerido la hipótesis de que el estatus materno de vitamina D podría influir en el riesgo de diabetes mellitus tipo 1 en el niño. Un nivel bajo de vitamina D en la madre en el tercer trimestre se asocia con un mayor riesgo para el niño [13], especialmente en presencia de una susceptibilidad genética relacionada con el receptor de la vitamina D [14]. No existe un efecto protector demostrado de la suplementación materna con vitamina D sobre la autoinmunidad insular en el futuro niño [6].

La ventana crítica propuesta es la de los trimestres segundo y tercero, cuando se desarrollan el timo y las células endocrinas pancreáticas y se calibra el sistema inmunitario neonatal. Ninguna guía internacional recomienda la suplementación con vitamina D en el embarazo específicamente para la prevención de la diabetes mellitus tipo 1 en el niño [6]. La suplementación empírica por encima de la dosis diaria recomendada en mujeres embarazadas se recomienda por otros beneficios importantes, tales como la reducción del riesgo de preeclampsia, parto prematuro, bajo peso al nacer y mortalidad neonatal. Mantener un estatus adecuado de vitamina D en el embarazo (idealmente mediante un estilo de vida saludable) es una buena recomendación, con beneficios tanto para la salud materna como para la fetal.

Existen algunos estudios observacionales (de baja calidad) que muestran una pequeña asociación entre la suplementación con vitamina D en la infancia y un riesgo algo menor de diabetes mellitus tipo 1 posterior. No hay estudios intervencionales aleatorizados controlados con potencia estadística adecuada que prueben la suplementación con vitamina D en la infancia como factor de protección para el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 1 [6].

Los estudios observacionales son vulnerables a numerosos factores de confusión, porque en general las familias en las que se suplementa con vitamina D en dosis más altas difieren de las que usan dosis más bajas o ninguna. Actualmente no se recomienda la suplementación con vitamina D para la prevención de la diabetes mellitus tipo 1. La prevención de la diabetes tipo 1 se realiza mediante el cribado de autoanticuerpos en personas de alto riesgo y eventualmente con teplizumab para retrasar la progresión del estadio 2 al estadio 3 (muy costoso). La suplementación de rutina con vitamina D en lactantes y niños se recomienda por otros beneficios demostrados, tales como la prevención del raquitismo, el crecimiento normal en altura y la reducción de las infecciones respiratorias [15].

La leche materna contiene cantidades muy bajas de vitamina D, insuficientes para las necesidades del lactante. Los lactantes amamantados exclusivamente al pecho, que no reciben un suplemento de vitamina D, están en riesgo de desarrollar insuficiencia (leve) de vitamina D, especialmente en invierno y en latitudes nórdicas. Todos los lactantes amamantados o parcialmente amamantados deben recibir 400 UI/día de vitamina D desde los primeros días de vida, con dosis más altas en prematuros (ajustadas al peso) [15].

Los lactantes alimentados con fórmula no requieren suplementación si consumen aproximadamente un litro de fórmula fortificada al día. Si consumen menos, también deben recibir 400 UI/día. Una alternativa es la suplementación con vitamina D de la madre que amamanta (con dosis diarias altas), que aumentan el contenido de vitamina D de la leche materna hasta niveles equivalentes a la suplementación directa del lactante. Las dosis maternas estándar de 400–600 UI/día no son suficientes para fortificar la leche materna. Después del primer año, el aporte recomendado aumenta a 600 UI/día para los niños entre 1 y 18 años [15].

La toxicidad de la vitamina D es rara y aparece con dosis altas administradas de forma crónica. La manifestación principal es la hipercalcemia y la hipercalciuria (mucho calcio en la orina), como consecuencia de la absorción intestinal excesiva del calcio. El umbral bioquímico clásico para la toxicidad es un nivel sérico de vitamina D superior a 150 ng/mL (375 nmol/L), generalmente acompañado de un nivel muy bajo de parathormona (PTH suprimida). La calcemia alcanza valores superiores a 11 mg/dL y se acompaña de hipercalciuria. Los síntomas de la intoxicación por vitamina D incluyen anorexia, náuseas, vómitos, estreñimiento, poliuria, polidipsia, debilidad muscular, confusión. En las formas graves aparecen litiasis renal (cálculos renales), nefrocalcinosis (calcificación difusa en los riñones), insuficiencia renal aguda, pancreatitis, arritmias y calcificaciones vasculares [16].

La suplementación crónica con vitamina D no debe superar las 1000 UI/día para lactantes menores de 6 meses, 1500 UI/día entre 6 y 12 meses, 2500 UI/día entre 1 y 3 años, 3000 UI/día entre 4 y 8 años y 4000 UI/día por encima de 9 años, incluyendo el embarazo y la lactancia. La toxicidad clínica requiere habitualmente un aporte crónico superior a 10000 UI/día durante varios meses. En lactantes y niños, la toxicidad aparece casi siempre por errores de dosificación. Respetar las dosis recomendadas por categoría de edad y evitar la asociación con un aporte excesivo de calcio reduce significativamente este riesgo [16].

La síntesis cutánea de vitamina D se desencadena exclusivamente por la radiación UV en la banda 290–315 nm (UVB). Solo aproximadamente el 1% del UVB que viene del sol alcanza la superficie del suelo. La cantidad que llega a la piel depende del ángulo cenital solar, por tanto de la latitud, la estación y la hora del día. En latitudes superiores a 35°, la síntesis cutánea es mínima o ausente en invierno [10]. El fototipo cutáneo también modifica la eficiencia de la síntesis cutánea de vitamina D. Las personas de piel muy clara (tipo Fitzpatrick I) sintetizan cantidades significativas de vitamina D en 10–15 minutos de exposición del rostro y los brazos al sol de verano, mientras que las personas de piel oscura (tipos V–VI) necesitan exposiciones mucho más largas.

La exposición al sol no se recomienda como estrategia principal para aumentar el nivel de vitamina D, porque los UVB son el factor etiológico principal de los cánceres cutáneos, incluido el melanoma. Se recomienda incluso evitar la exposición directa al sol de los lactantes menores de seis meses, y los niños mayores deben usar ropa protectora, sombreros y crema solar con SPF de al menos 15–30. Las cabinas de bronceado artificial están contraindicadas, al estar clasificadas como agentes cancerígenos del grupo 1. Aunque el gradiente norte-sur sugiere un papel de la exposición a los UVB en la incidencia de la diabetes mellitus tipo 1, la recomendación médica sigue siendo obtener la vitamina D a través de alimentos, eventualmente fortificados, y suplementos, no a través de exposición solar prolongada [15].

El calcitriol es la forma activa hormonal de la vitamina D, y el alfacalcidol es un precursor que evita la etapa renal limitante y se convierte en calcitriol a nivel hepático. Ambos actúan directamente sobre el receptor de la vitamina D [7].

El calcitriol administrado a pacientes recién diagnosticados de diabetes mellitus tipo 1 no tiene efecto sobre la conservación de la función de la célula beta residual, del péptido C estimulado ni sobre la reducción de la HbA1c. El calcitriol o el alfacalcidol no se recomiendan por este motivo para la prevención ni para el control metabólico en la diabetes mellitus tipo 1 [17].

La «luna de miel», o remisión parcial, es un período transitorio que puede aparecer tras el diagnóstico, en el que la función de las células beta residuales se recupera parcialmente, la necesidad de insulina disminuye a veces hasta cero y el control glucémico se estabiliza. Conservar incluso una pequeña cantidad de secreción endógena de insulina es clínicamente relevante, al asociarse con una menor variabilidad glucémica, menos hipoglucemias y un menor riesgo de complicaciones microvasculares a largo plazo. La vitamina D se ha propuesto como adyuvante para prolongar esta fase por su excelente perfil de seguridad y la alta prevalencia de su insuficiencia en el momento del debut [18].

Lamentablemente, no existen pruebas concluyentes sobre el beneficio de la suplementación con vitamina D con el objetivo de prolongar la luna de miel. Ninguna guía actual recomienda la vitamina D como estándar para prolongar la luna de miel [6]. La investigación actual explora combinaciones entre la vitamina D y otras sustancias, donde la vitamina D actúa como adyuvante inmunomodulador, sin tener conclusiones prácticas en este momento [4].