Infecciones virales y bacterianas en la diabetes tipo 1

Un virus puede desencadenar la destrucción de las células beta pancreáticas mediante cinco mecanismos principales. El primero sería la semejanza molecular, que ocurre cuando las proteínas virales se asemejan en estructura a ciertas zonas (autoantígenos) de las células beta. Las células del sistema inmunitario (linfocitos T) se activan inicialmente contra el virus y posteriormente atacan también las células beta. Por ejemplo, una proteína especial (2C) del virus Coxsackie B4 se asemeja mucho a las zonas GAD65 de la célula beta. El segundo mecanismo, la destrucción directa de las células, implica la infección de las células beta, la multiplicación viral en su interior y su destrucción. El tercer mecanismo es el de la víctima colateral. Consiste en la creación de un entorno proinflamatorio nocivo alrededor de las células beta. Ese entorno activa los linfocitos T autorreactivos de la zona, sin reactividad cruzada con el virus. La «tormenta de citoquinas» (una reacción inflamatoria exagerada del sistema inmunitario) asociada a la infección por SARS-CoV-2 también podría encuadrarse en este mecanismo [1].

El cuarto mecanismo es la infección persistente. Los virus establecen infecciones crónicas en las células beta y en las células de los conductos pancreáticos, con un número reducido de virus en cada célula. La presencia crónica de los virus en estas células provoca estrés (a nivel del retículo endoplásmico) y la liberación de fragmentos celulares, que son irritantes para el sistema inmunitario. El Coxsackievirus B puede persistir en las células beta, las células ductales pancreáticas, el intestino y el timo. Estos tejidos sirven como reservorios para una reinfección en cualquier momento futuro. El quinto mecanismo es la activación indiscriminada (superantigénica). Los linfocitos T se unen a fragmentos del virus y se activan contra un amplio espectro de posibles enemigos. Entre ellos (por error) se encuentran también las células beta, como muestra la figura siguiente [2].

La edad a la que el niño se enfrenta a una infección viral es crucial para el riesgo de desarrollar diabetes tipo 1. Los primeros años de vida representan una ventana crítica de maduración inmunitaria. Las infecciones prolongadas con Enterovirus B (no las cortas ni aisladas) en los primeros años de vida están asociadas con el desarrollo de la autoinmunidad insular, es decir del ataque inmunitario contra las células beta del páncreas. Las infecciones respiratorias en los primeros seis meses de vida aumentan significativamente el riesgo de desarrollar posteriormente autoanticuerpos, con la excepción de un virus respiratorio llamado adenovirus C [3]. Esto subraya la vulnerabilidad extrema de los lactantes. Se trata, sin embargo, de un aumento del riesgo, no de una certeza. Las infecciones respiratorias son muy frecuentes a esta edad, y la gran mayoría de los niños que las padecen no desarrollan nunca diabetes tipo 1.

Las primeras infecciones virales a la edad de 6-12 meses se asociaron con un menor riesgo de diabetes tipo 1. Por tanto, la exposición viral temprana puede tener también un efecto protector, de entrenamiento inmunitario. Esto concuerda con la hipótesis de la higiene. En la primera infancia, la exposición a infecciones virales coincide con la maduración del sistema inmunitario. Este solapamiento puede contribuir a explicar por qué la incidencia de la diabetes tipo 1 aumenta hoy más rápido en los niños menores de cinco años [4].

De todos los virus estudiados, los enterovirus (especialmente Coxsackievirus B) se asocian más fuertemente con la diabetes tipo 1. El virus de la rubéola (en la infección congénita) fue asociado con el desarrollo de diabetes en el 12-20% de los pacientes con síndrome de rubéola congénita. Los programas de vacunación actuales reducen mucho este riesgo, pero no lo eliminan del todo, sobre todo allí donde la cobertura vacunal es baja. El SARS-CoV-2 es el tercer virus con evidencias significativas, con un riesgo un 42% mayor de descubrimiento de diabetes tipo 1 después de la infección por COVID-19 en niños [2].

Otros virus asociados, pero con evidencias más limitadas, incluyen el rotavirus. Existe aquí un mimetismo (semejanza) molecular entre una proteína del rotavirus y algunos pequeños fragmentos (los autoantígenos IA-2 y GAD65) de las células beta pancreáticas. El virus de la parotiditis fue asociado históricamente con la diabetes tipo 1. La vacunación triple vírica (SRP/MMR) reduce mucho este riesgo. El virus Epstein-Barr no presenta evidencias claras de asociación con la diabetes tipo 1, y el citomegalovirus tiene evidencias mixtas, con estudios a favor y en contra. Se encuentran en evaluación los parechovirus, el parvovirus B19 y los virus de la gripe, con resultados iniciales que sugieren una asociación, pero posiblemente débil.

Los enterovirus, especialmente Coxsackievirus B, son considerados los principales factores ambientales implicados en la aparición de la diabetes tipo 1. El estudio DiViD (Diabetes Virus Detection) fue el primero en recolectar tejido pancreático de pacientes vivos con DM tipo 1 recién diagnosticada. Detectó enterovirus vivos en el páncreas de los seis pacientes estudiados, frente a solo 2 de 11 personas del grupo de comparación. El estudio TEDDY es el mayor estudio prospectivo de cohorte seguida desde el nacimiento. Analizó los virus de las heces (viroma fecal). Encontró una asociación entre las infecciones prolongadas con Enterovirus B (no las cortas ni aisladas) y el desarrollo de la autoinmunidad insular [3].

El tratamiento antiviral durante seis meses en niños con diabetes tipo 1 recién descubierta reduce a menos de la mitad la tasa de declive del péptido C. Este péptido es un indicador de la insulina que produce el propio organismo. El descenso fue del 11% en el grupo tratado, frente al 24% en el grupo placebo [5]. Otros estudios prospectivos de cohorte seguida desde el nacimiento que han consolidado las evidencias incluyen DIPP (Finlandia), DAISY (Colorado, EE.UU.), MIDIA (Noruega) y BABYDIET (Alemania). Los niños que posteriormente desarrollan autoinmunidad insular tienen una activación inmunitaria antiviral deficiente ante la infección por enterovirus. Esto sugiere que la susceptibilidad genética a la DM tipo 1 incluye también una vulnerabilidad inmunológica a los enterovirus (el sistema inmunitario no los ataca eficientemente) [4].

Hay indicios, desde tres direcciones. Las evidencias que vinculan el rotavirus con la diabetes tipo 1 se basan en tres pilares: el mimetismo molecular, los modelos animales y los datos epidemiológicos posvacunación. Un pequeño fragmento de proteína del rotavirus presenta una identidad del 56% y una similitud del 100% con una zona importante del autoantígeno insular IA-2. Otro fragmento presenta una identidad del 75% con una porción de GAD65. Ambas zonas de riesgo del rotavirus se unen a la molécula HLA-DR4 (una variante heredada del sistema inmunitario), que confiere susceptibilidad a la diabetes tipo 1.

Un estudio de seguimiento prospectivo incluyó a niños con alto riesgo genético para DM tipo 1. La aparición o el aumento de los anticuerpos anti-IA-2 coincidió con una infección por rotavirus en el 86% de los casos, la de los anticuerpos antiinsulina en el 62% y la de los anticuerpos anti-GAD en el 50% [6]. Los datos epidemiológicos sobre el efecto protector de la vacunación anti-rotavirus sobre la incidencia de DM tipo 1 son prometedores. Un estudio reciente confirmó la disminución de la incidencia en 7 de los 8 países analizados. Un metaanálisis reciente, con 4,4 millones de niños, calculó un riesgo un 13% menor en los niños vacunados que en los no vacunados [7].

Durante la pandemia de COVID-19 aumentaron los casos de hiperglucemia, cetoacidosis diabética y diabetes recién diagnosticada. Esto sugiere que el virus SARS-CoV-2 puede ser un factor desencadenante de la diabetes tipo 1. Estudios de laboratorio demostraron que el SARS-CoV-2 puede infectar directamente tanto las células beta pancreáticas (páncreas endocrino) como las células responsables de la secreción de enzimas digestivas (páncreas exocrino). La infección viral reduce la capacidad de secreción de insulina e induce la muerte de algunas células beta por su propia decisión, para proteger a las demás (apoptosis). La incidencia de DM tipo 1 fue un 14% mayor en el primer año de pandemia y un 27% mayor en el segundo año. En conjunto, la cetoacidosis diabética al debut aumentó un 26%. En niños y adolescentes, el riesgo de desencadenar la forma hiperglucémica de la DM tipo 1 tras la infección por SARS-CoV-2 fue un 42% mayor. En los niños menores de 12 años llegó a +67% [8].

Los factores indirectos de la pandemia (acceso reducido a servicios médicos, retrasos diagnósticos, aislamiento social) es posible que hayan sido más importantes que la infección viral directa. Al parecer no existe una asociación significativa entre la infección por SARS-CoV-2 y la autoinmunidad presintomática de la DM tipo 1 (estadios 1 y 2) [1].

El registro CoviDIAB es un registro internacional de pacientes con diabetes de nueva aparición asociada a la infección por COVID-19. Fue fundado por un grupo de 17 expertos internacionales en diabetes y anunciado en el New England Journal of Medicine en junio de 2020. El registro fue creado para investigar la relación bidireccional observada entre COVID-19 y diabetes. La diabetes aumenta la gravedad de COVID-19: según los datos disponibles cuando se creó el registro, el 20-30% de las muertes por COVID-19 ocurrieron en personas que también tenían diabetes. Por otro lado, se han notificado muchos casos de diabetes recién diagnosticada en pacientes con COVID-19 [9].

El registro CoviDIAB, destinado a los investigadores, recopila datos clínicos detallados. Incluye a pacientes con hiperglucemia confirmada, infección por COVID-19 documentada, sin antecedentes de diabetes y con valores previos normales de hemoglobina glicada (HbA1c). Los objetivos principales son establecer la magnitud y el fenotipo de la diabetes de nueva aparición asociada a COVID-19. El registro busca también investigar las características epidemiológicas y la patogénesis, y obtener pistas sobre el manejo adecuado de estos pacientes. Una pregunta fundamental del registro es si la diabetes post-COVID representa DM tipo 1 clásica, DM tipo 2 o posiblemente una nueva forma de diabetes.

Tres estrategias de vacunación son relevantes para la prevención de la DM tipo 1: la vacunación anti-rotavirus, la vacunación anti-rubéola y el desarrollo de una vacuna anti-enterovirus. La vacunación anti-rotavirus cuenta con los mejores estudios sobre la disminución de la incidencia de DM tipo 1 tras la introducción de esta vacunación [7]. La vacunación anti-rubéola (el componente de la vacuna SRP/MMR) ha reducido a casos raros el síndrome de rubéola congénita en los países desarrollados y, con él, la diabetes asociada a la rubéola congénita.

El enfoque más innovador es el desarrollo de una vacuna multivalente inactivada que se dirige a los virus Coxsackie B 1-5. La justificación científica se basa en las evidencias de que las infecciones con estos virus son factores ambientales implicados en la aparición de la DM tipo 1. La vacuna está diseñada específicamente para prevenir las infecciones agudas y posiblemente así la destrucción autoinmune de las células beta [10].

Aunque las evidencias son menos directas que para los virus, las alteraciones del microbioma intestinal y ciertas infecciones bacterianas pueden contribuir a la aparición de la DM tipo 1. Existen biomarcadores microbianos intestinales en lactantes de un año asociados con la aparición futura de DM tipo 1 [11]. Es posible que la modificación de la flora intestinal facilite el paso de ciertas toxinas del intestino grueso hacia la sangre. Sus efectos sobre los mecanismos relacionados con la aparición de la DM tipo 1 son aún desconocidos.

Un agente bacteriano específico estudiado es Mycobacterium avium subespecie paratuberculosis (MAP), asociado significativamente con la DM tipo 1. Parece existir una asociación muy fuerte entre la presencia de anticuerpos anti-MAP y la DM tipo 1, pero sin ninguna asociación con la diabetes tipo 2 [12]. Cerdeña tiene probablemente en la actualidad la mayor incidencia de DM tipo 1 del mundo (aproximadamente 74 casos nuevos por cada 100.000 al año, superando a Finlandia). La isla presenta también una incidencia particularmente elevada de infección por MAP.

La relación entre las infecciones repetidas en la primera infancia y el riesgo de DM tipo 1 es compleja. La hipótesis de la higiene sugiere que la reducción de la exposición a infecciones en la primera infancia (urbanización, higiene excesiva, antibióticos) priva al sistema inmunitario del entrenamiento necesario. Ese aprendizaje le permite distinguir mejor entre las agresiones externas y lo que constituye el propio cuerpo. Así aumenta el riesgo de enfermedades autoinmunes. Esta hipótesis está respaldada por la mayor incidencia de DM tipo 1 en países con mayor nivel de higiene, como Finlandia o Suecia. Según esa misma hipótesis, la incidencia es menor allí donde los niños entran antes en contacto con los microbios del entorno, por ejemplo en Rusia o en Rumanía. La hipótesis del acelerador se centra en la resistencia a la insulina y el estrés metabólico. Estos factores aceleran la pérdida de células beta iniciada por cualquier otro mecanismo, conocido o no.

Las infecciones repetidas pueden contribuir mediante la producción de diversas sustancias resultantes incluso de la lucha con el sistema inmunitario, que aumentan la resistencia a la insulina [13]. La hipótesis del campo fértil propone que la inflamación inducida por la infección viral fertiliza el entorno pancreático. Durante un período limitado de tiempo se crean así las condiciones favorables para la generación de linfocitos T autorreactivos. El efecto de las infecciones depende del tipo, la cantidad, el momento y la duración de las mismas, así como del trasfondo genético del niño. Las infecciones prolongadas con Enterovirus B son perjudiciales, mientras que la exposición temprana a adenovirus puede ser protectora [4].