📘 Infecciones virales y bacterianas en la diabetes tipo 1

Un virus puede desencadenar la destrucción de las células beta pancreáticas mediante cinco mecanismos principales. El primero sería la semejanza molecular, que ocurre cuando las proteínas virales se asemejan en estructura a ciertas zonas (autoantígenos) de las células beta. Las células del sistema inmunitario (linfocitos T) se activan inicialmente contra el virus y posteriormente atacan también las células beta. Por ejemplo, una proteína especial (2C) del virus Coxsackie B4 se asemeja mucho a las zonas GAD65 de la célula beta. El segundo mecanismo, la destrucción directa de las células, implica la infección de las células beta, la multiplicación viral en su interior y su destrucción. El tercer mecanismo, de víctima colateral, supone la creación de un entorno proinflamatorio nocivo alrededor de las células beta, que activa los linfocitos T autorreactivos de la zona, sin reactividad cruzada con el virus. La "tormenta de citoquinas" asociada a la infección por SARS-CoV-2 también podría encuadrarse en este mecanismo [1].

El cuarto mecanismo, la infección persistente, implica que los virus establecen infecciones crónicas en las células beta y las células de los conductos pancreáticos, con un número reducido de virus en cada célula. La presencia crónica de los virus en estas células provoca estrés (a nivel del retículo endoplásmico) y la liberación de fragmentos celulares, que son irritantes para el sistema inmunitario. El Coxsackievirus B puede persistir en las células beta, las células ductales pancreáticas, el intestino y el timo, sirviendo estos como reservorios para una reinfección en cualquier momento futuro. El quinto mecanismo, la activación indiscriminada (superantigénica), implica la unión de fragmentos de virus por parte de los linfocitos T, que se activan contra un amplio espectro de posibles enemigos, entre los cuales (por error) se encuentran también las células beta [2].

La edad a la que el niño se enfrenta a una infección viral es crucial para el riesgo de desarrollar diabetes tipo 1, ya que los primeros años de vida representan una ventana crítica de maduración inmunitaria. Las infecciones prolongadas con Enterovirus B (no las cortas ni aisladas) en los primeros años de vida están asociadas con el desarrollo de la autoinmunidad insular. Las infecciones respiratorias, con excepción de un virus respiratorio llamado adenovirus C, en los primeros seis meses de vida aumentan significativamente el riesgo de desarrollar posteriormente autoanticuerpos, subrayando la vulnerabilidad extrema de los lactantes [3].

Las primeras infecciones virales a la edad de 6-12 meses se asociaron con un menor riesgo de diabetes tipo 1, sugiriendo que la exposición viral temprana puede tener también un efecto protector, de entrenamiento inmunitario, consistente con la hipótesis de la higiene. La exposición a infecciones virales en la primera infancia, cuando tiene lugar la maduración del sistema inmunitario, puede contribuir a explicar el hecho de que la incidencia de la diabetes tipo 1 crece actualmente más rápidamente en los niños menores de cinco años [4].

De todos los virus estudiados, los enterovirus (especialmente Coxsackievirus B) se asocian más fuertemente con la diabetes tipo 1. El virus de la rubéola (en la infección congénita) fue asociado con el desarrollo de diabetes en el 12-20% de los pacientes con síndrome de rubéola congénita. Los programas de vacunación eliminan prácticamente este riesgo. El SARS-CoV-2 es el tercer virus con evidencias significativas, con un riesgo un 42% mayor de descubrimiento de diabetes tipo 1 después de la infección por COVID-19 en niños [2].

Otros virus asociados, pero con evidencias más limitadas, incluyen el rotavirus. Existe aquí un mimetismo (semejanza) molecular entre una proteína del rotavirus y algunos pequeños fragmentos (los autoantígenos IA-2 y GAD65) de las células beta pancreáticas. El virus de la parotiditis fue asociado históricamente con la diabetes tipo 1. La vacunación triple vírica (SRP/MMR) elimina completamente este riesgo. El virus Epstein-Barr no presenta evidencias claras de asociación con la diabetes tipo 1, y el citomegalovirus tiene evidencias mixtas, con estudios a favor y en contra. Se encuentran en evaluación los parechovirus, el parvovirus B19 y los virus de la gripe, con resultados iniciales que sugieren una asociación, pero posiblemente débil.

Los enterovirus, especialmente Coxsackievirus B, son considerados los principales factores ambientales implicados en la aparición de la diabetes tipo 1. El estudio DiViD (Diabetes Virus Detection), el primer estudio que recolectó tejido pancreático de pacientes vivos con DM tipo 1 recién diagnosticada, detectó enterovirus vivos en el páncreas de los seis pacientes estudiados (versus 2/11 controles). El estudio TEDDY, el mayor estudio prospectivo de cohorte seguida desde el nacimiento, analizó los virus de las heces (viroma fecal) y encontró una asociación entre las infecciones prolongadas con Enterovirus B (no las cortas ni aisladas) y el desarrollo de la autoinmunidad insular [3].

El tratamiento antiviral durante seis meses en niños con diabetes tipo 1 recién descubierta reduce a la mitad la tasa de declive del péptido C (11% en el grupo tratado versus 24% en el grupo placebo) [5]. Otros estudios prospectivos de cohorte desde el nacimiento que han consolidado las evidencias incluyen DIPP (Finlandia), DAISY (Colorado, EE.UU.), MIDIA (Noruega) y BABYDIET (Alemania). Los niños que posteriormente desarrollan autoinmunidad insular tienen una activación inmunitaria antiviral deficiente ante la infección por enterovirus, sugiriendo que la susceptibilidad genética a la DM tipo 1 incluye también una vulnerabilidad inmunológica a los enterovirus (el sistema inmunitario no los ataca eficientemente) [4].

Las evidencias que vinculan el rotavirus con la diabetes tipo 1 se basan en tres pilares: el mimetismo molecular, los modelos animales y los datos epidemiológicos posvacunación. Existe un pequeño fragmento de proteína en el rotavirus que presenta una identidad del 56% y una similitud del 100% con una zona importante del autoantígeno insular IA-2, y otro con una identidad del 75% con una porción de GAD65. Ambas zonas de riesgo del rotavirus se unen a la molécula HLA-DR4, que confiere susceptibilidad para la diabetes tipo 1. En un estudio de seguimiento prospectivo de niños con alto riesgo genético para DM tipo 1, el 86% de los anticuerpos anti-IA-2, el 62% de los anticuerpos antiinsulina y el 50% de los anticuerpos anti-GAD aparecieron o aumentaron adicionalmente después de una infección por rotavirus [6].

Los datos epidemiológicos sobre el efecto protector de la vacunación anti-rotavirus sobre la incidencia de DM tipo 1 son prometedores. Un estudio reciente confirmó la disminución de la incidencia en 7 de los 8 países analizados. Un metaanálisis reciente, con 4,4 millones de niños, calculó un riesgo un 13% menor en los niños vacunados [7].

Durante la pandemia de COVID-19, los casos de hiperglucemia, cetoacidosis diabética y diabetes recién diagnosticada aumentaron, sugiriendo que el virus SARS-CoV-2 puede ser un factor desencadenante de la diabetes tipo 1. Estudios de laboratorio demostraron que el SARS-CoV-2 puede infectar directamente tanto las células beta pancreáticas (páncreas endocrino) como las células responsables de la secreción de enzimas digestivas (páncreas exocrino). La infección viral reduce la capacidad de secreción de insulina e induce la muerte de algunas células beta por su propia decisión, para proteger a las demás (apoptosis). La incidencia de DM tipo 1 fue un 14% mayor en el primer año de pandemia y un 27% mayor en el segundo año. En conjunto, la cetoacidosis diabética al debut aumentó un 26%. El riesgo de desencadenar la forma hiperglucémica de la DM tipo 1 después de la infección por SARS-CoV-2 fue un 42% mayor, aumentando a +67% en niños menores de 12 años [8].

Los factores indirectos de la pandemia (acceso reducido a servicios médicos, retrasos diagnósticos, aislamiento social) es posible que hayan sido más importantes que la infección viral directa. Al parecer no existe una asociación significativa entre la infección por SARS-CoV-2 y la autoinmunidad presintomática de la DM tipo 1 (estadios 1 y 2) [1].

El registro CoviDIAB es un registro internacional de pacientes con diabetes de nueva aparición asociada a la infección por COVID-19. Fue fundado por un grupo de 17 expertos internacionales en diabetes y anunciado en el New England Journal of Medicine en junio de 2020. El registro fue creado para investigar la relación bidireccional observada entre COVID-19 y diabetes. La diabetes aumenta la gravedad de COVID-19 (el 20-30% de las muertes por COVID-19 ocurrieron en personas que también tenían diabetes), y por otro lado hay muchos casos de diabetes recién diagnosticada reportados en pacientes con COVID-19 [9].

El registro CoviDIAB (accesible en covidiab.e-dendrite.com) recopila datos clínicos detallados sobre pacientes con hiperglucemia confirmada, infección por COVID-19 documentada, sin antecedentes de diabetes y con valores anteriores normales de hemoglobina glicosilada (HbA1c). Los objetivos principales son establecer la magnitud y el fenotipo de la diabetes de nueva aparición asociada a COVID-19, investigar las características epidemiológicas, la patogénesis y obtener pistas sobre el manejo adecuado de estos pacientes. Una pregunta fundamental a la que el registro intenta responder es si la diabetes post-COVID representa DM tipo 1 clásica, DM tipo 2 o posiblemente una nueva forma de diabetes.

Tres estrategias de vacunación son relevantes desde la perspectiva de la prevención de la DM tipo 1: la vacunación anti-rotavirus, la vacunación anti-rubéola y el desarrollo de una vacuna anti-enterovirus. La vacunación anti-rotavirus cuenta con los mejores estudios sobre la disminución de la incidencia de DM tipo 1 tras la introducción de esta vacunación [7]. La vacunación anti-rubéola (el componente de la vacuna SRP/MMR) ha eliminado prácticamente el síndrome de rubéola congénita en los países desarrollados y con él, la diabetes asociada a la rubéola congénita.

El enfoque más innovador es el desarrollo de una vacuna multivalente inactivada que se dirige a los virus Coxsackie B 1-5. La justificación científica se basa en las evidencias de que las infecciones con estos virus son factores ambientales implicados en la aparición de la DM tipo 1. La vacuna está diseñada específicamente para prevenir las infecciones agudas y posiblemente así la destrucción autoinmune de las células beta [10].

Aunque las evidencias son menos directas que para los virus, las alteraciones del microbioma intestinal y ciertas infecciones bacterianas pueden contribuir a la aparición de la DM tipo 1. Existen biomarcadores microbianos intestinales en lactantes de un año asociados con la aparición futura de DM tipo 1 [11]. Es posible que la modificación de la flora intestinal conduzca a un paso más fácil de ciertas toxinas del intestino grueso hacia la sangre, con efectos aún desconocidos sobre los mecanismos relacionados con la aparición de la DM tipo 1.

Un agente bacteriano específico estudiado es Mycobacterium avium subespecie paratuberculosis (MAP), asociado significativamente con la DM tipo 1. Parece existir una asociación muy fuerte entre la presencia de anticuerpos anti-MAP y la DM tipo 1, pero sin ninguna asociación con la diabetes tipo 2 [12]. Cerdeña, que tiene probablemente la mayor incidencia de DM tipo 1 del mundo (~74/100.000, superando a Finlandia), presenta una incidencia particularmente elevada de infección por MAP.

La relación entre las infecciones repetidas en la primera infancia y el riesgo de DM tipo 1 es compleja. La hipótesis de la higiene sugiere que la reducción de la exposición a infecciones en la primera infancia (urbanización, higiene excesiva, antibióticos) priva al sistema inmunitario del entrenamiento necesario para distinguir mejor entre las agresiones externas y lo que constituye el propio cuerpo. Así aumenta el riesgo de enfermedades autoinmunes. Esta hipótesis está respaldada por la mayor incidencia de DM tipo 1 en países con mayor nivel de higiene (por ejemplo, Finlandia, Suecia) en comparación con aquellos con menor nivel (por ejemplo, Rusia, Rumanía). La hipótesis del acelerador se centra en la resistencia a la insulina y el estrés metabólico como factores que aceleran la pérdida de células beta iniciada por cualquier otro mecanismo, conocido o no. Las infecciones repetidas pueden contribuir mediante la producción de diversas sustancias resultantes incluso de la lucha con el sistema inmunitario, que aumentan la resistencia a la insulina [13].

La hipótesis del campo fértil propone que la inflamación inducida por la infección viral fertiliza el entorno pancreático, creando así las condiciones favorables para la generación de linfocitos T autorreactivos, durante un período limitado de tiempo. El efecto de las infecciones depende del tipo, la cantidad, el momento y la duración de las mismas, así como del trasfondo genético del niño. Las infecciones prolongadas con Enterovirus B son perjudiciales, mientras que la exposición temprana a adenovirus puede ser protectora [4].