📘 Infections virales et bactériennes dans le diabète de type 1

Un virus peut déclencher la destruction des cellules bêta pancréatiques par cinq mécanismes principaux. Le premier est le mimétisme moléculaire, qui survient lorsque les protéines virales ressemblent structurellement à certaines zones (autoantigènes) des cellules bêta. Les cellules du système immunitaire (lymphocytes T) s'activent initialement contre le virus puis attaquent également les cellules bêta. Par exemple, une protéine spéciale (2C) du virus Coxsackie B4 ressemble fortement aux zones GAD65 de la cellule bêta. Le deuxième mécanisme, la destruction directe des cellules, implique l'infection des cellules bêta, la multiplication virale à l'intérieur des cellules et leur destruction. Le troisième mécanisme, de victime collatérale, implique la création d'un environnement pro-inflammatoire nocif autour des cellules bêta, qui active les lymphocytes T autoréactifs de la zone, sans réactivité croisée avec le virus. La « tempête cytokinique » associée à l'infection par le SARS-CoV-2 pourrait également relever de ce mécanisme [1].

Le quatrième mécanisme, l'infection persistante, implique que les virus établissent des infections chroniques dans les cellules bêta et les cellules des canaux pancréatiques, avec un faible nombre de virus dans chaque cellule. La présence chronique des virus dans ces cellules provoque un stress (au niveau du réticulum endoplasmique) et la libération de fragments cellulaires, qui sont irritants pour le système immunitaire. Le Coxsackievirus B peut persister dans les cellules bêta, les cellules canalaires pancréatiques, l'intestin et le thymus, ceux-ci servant de réservoirs pour une réinfection à tout moment. Le cinquième mécanisme, l'activation non discriminatoire (superantigénique), implique la liaison de fragments viraux par les lymphocytes T, qui s'activent contre un large spectre d'ennemis potentiels, parmi lesquels (par erreur) se trouvent les cellules bêta [2].

L'âge auquel l'enfant est confronté à une infection virale est crucial pour le risque de développer un diabète de type 1, car les premières années de vie représentent une fenêtre critique de maturation immunitaire. Les infections prolongées par l'Entérovirus B (et non les infections courtes et isolées) dans les premières années de vie sont associées au développement de l'auto-immunité insulaire. Les infections respiratoires, à l'exception d'un virus respiratoire appelé adénovirus C, dans les six premiers mois de vie augmentent significativement le risque de développer ultérieurement des auto-anticorps, soulignant la vulnérabilité extrême des nourrissons [3].

Les premières infections virales à l'âge de 6 à 12 mois ont été associées à un risque plus faible de diabète de type 1, suggérant que l'exposition virale précoce peut avoir un effet protecteur d'entraînement immunitaire, cohérent avec l'hypothèse hygiéniste. L'exposition aux infections virales dans la petite enfance, lorsque le système immunitaire est en cours de maturation, peut contribuer à expliquer le fait que l'incidence du diabète de type 1 augmente actuellement le plus rapidement chez les enfants de moins de cinq ans [4].

Parmi tous les virus étudiés, les entérovirus (en particulier le Coxsackievirus B) sont le plus fortement associés au diabète de type 1. Le virus de la rubéole (lors de l'infection congénitale) a été associé au développement du diabète chez 12 à 20 % des patients atteints du syndrome de rubéole congénitale. Les programmes de vaccination éliminent pratiquement ce risque. Le SARS-CoV-2 est le troisième virus avec des preuves significatives, présentant un risque de 42 % plus élevé de découverte d'un diabète de type 1 après l'infection COVID-19 chez les enfants [2].

D'autres virus associés, mais avec des preuves plus limitées, incluent le rotavirus. Il existe ici un mimétisme (ressemblance) moléculaire entre une protéine du rotavirus et certains petits fragments (les autoantigènes IA-2 et GAD65) des cellules bêta pancréatiques. Le virus des oreillons a été historiquement associé au diabète de type 1. La vaccination ROR/MMR élimine complètement ce risque. Le virus d'Epstein-Barr ne présente pas de preuves claires d'association avec le diabète de type 1, et le cytomégalovirus a des preuves mitigées, avec des études pour et contre. Les parechovirus, le parvovirus B19 et les virus grippaux sont en cours d'évaluation, avec des résultats initiaux suggérant une association, mais probablement faible.

Les entérovirus, en particulier le Coxsackievirus B, sont considérés comme les principaux facteurs environnementaux impliqués dans l'apparition du diabète de type 1. L'étude DiViD (Diabetes Virus Detection), la première étude ayant collecté du tissu pancréatique chez des patients vivants atteints de DT1 nouvellement diagnostiqué, a détecté des entérovirus vivants dans le pancréas des six patients étudiés (contre 2/11 témoins). L'étude TEDDY, la plus grande étude prospective de cohorte suivie depuis la naissance, a analysé les virus dans les selles (le virome fécal) et a trouvé une association entre les infections prolongées par l'Entérovirus B (et non les infections courtes ou isolées) et le développement de l'auto-immunité insulaire [3].

Le traitement antiviral pendant six mois chez les enfants atteints de diabète de type 1 nouvellement découvert réduit de moitié le taux de déclin du peptide C (11 % dans le groupe traité contre 24 % dans le groupe placebo) [5]. D'autres études prospectives de cohorte depuis la naissance qui ont consolidé les preuves incluent DIPP (Finlande), DAISY (Colorado, États-Unis), MIDIA (Norvège) et BABYDIET (Allemagne). Les enfants qui développent ultérieurement une auto-immunité insulaire présentent une activation immunitaire antivirale déficitaire lors de l'infection par les entérovirus, suggérant que la susceptibilité génétique au DT1 inclut également une vulnérabilité immunologique aux entérovirus (le système immunitaire ne les attaque pas efficacement) [4].

Les preuves reliant le rotavirus au diabète de type 1 reposent sur trois piliers : le mimétisme moléculaire, les modèles animaux et les données épidémiologiques post-vaccination. Il existe un petit fragment de protéine dans le rotavirus qui présente une identité de 56 % et une similarité de 100 % avec une zone importante de l'autoantigène insulaire IA-2, et un autre avec une identité de 75 % avec une portion de GAD65. Les deux zones à risque du rotavirus se lient à la molécule HLA-DR4, qui confère une susceptibilité au diabète de type 1. Dans une étude de suivi prospective d'enfants à haut risque génétique de DT1, 86 % des anticorps anti-IA-2, 62 % des anticorps anti-insuline et 50 % des anticorps anti-GAD sont apparus ou ont augmenté après une infection à rotavirus [6].

Les données épidémiologiques concernant l'effet protecteur de la vaccination anti-rotavirus sur l'incidence du DT1 sont prometteuses. Une étude récente a confirmé la diminution de l'incidence dans 7 des 8 pays analysés. Une méta-analyse récente, portant sur 4,4 millions d'enfants, a calculé un risque de 13 % inférieur chez les enfants vaccinés [7].

Pendant la pandémie de COVID-19, les cas d'hyperglycémie, d'acidocétose diabétique et de diabète nouvellement diagnostiqué ont augmenté, suggérant que le virus SARS-CoV-2 peut être un facteur déclencheur du diabète de type 1. Des études de laboratoire ont démontré que le SARS-CoV-2 peut infecter directement les cellules bêta pancréatiques (le pancréas endocrine) ainsi que les cellules responsables de la sécrétion des enzymes digestives (le pancréas exocrine). L'infection virale réduit la capacité de sécrétion de l'insuline et induit la mort de certaines cellules bêta par leur propre décision, pour protéger les autres (apoptose). L'incidence du DT1 a été de 14 % plus élevée la première année de pandémie et de 27 % plus élevée la deuxième année. Globalement, l'acidocétose diabétique au moment du diagnostic a augmenté de 26 %. Le risque de déclenchement de la forme hyperglycémique du DT1 après l'infection par le SARS-CoV-2 était de 42 % plus élevé, atteignant +67 % chez les enfants de moins de 12 ans [8].

Les facteurs indirects de la pandémie (accès réduit aux services médicaux, retards diagnostiques, isolement social) ont possiblement été plus importants que l'infection virale directe. Il semble qu'il n'existe pas d'association significative entre l'infection par le SARS-CoV-2 et l'auto-immunité présymptomatique du DT1 (stades 1 et 2) [1].

Le registre CoviDIAB est un registre international de patients atteints de diabète nouvellement apparu associé à l'infection COVID-19. Il a été fondé par un groupe de 17 experts internationaux en diabète et annoncé dans le New England Journal of Medicine en juin 2020. Le registre a été créé pour étudier la relation bidirectionnelle observée entre le COVID-19 et le diabète. Le diabète augmente la gravité du COVID-19 (20 à 30 % des décès liés au COVID-19 sont survenus chez des personnes atteintes de diabète), et d'autre part de nombreux cas de diabète nouvellement diagnostiqué ont été rapportés chez des patients atteints de COVID-19 [9].

Le registre CoviDIAB (accessible à covidiab.e-dendrite.com) collecte des données cliniques détaillées sur des patients présentant une hyperglycémie confirmée, une infection COVID-19 documentée, sans antécédents de diabète et avec des valeurs antérieures normales de l'hémoglobine glyquée (HbA1c). Les objectifs principaux sont d'établir l'ampleur et le phénotype du diabète nouvellement apparu associé au COVID-19, d'étudier les caractéristiques épidémiologiques, la pathogenèse et d'obtenir des indices sur la prise en charge adéquate de ces patients. Une question fondamentale à laquelle le registre tente de répondre est de savoir si le diabète post-COVID représente un DT1 classique, un DT2 ou possiblement une forme nouvelle de diabète.

Trois stratégies de vaccination sont pertinentes du point de vue de la prévention du DT1 : la vaccination anti-rotavirus, la vaccination anti-rubéole et le développement d'un vaccin anti-entérovirus. La vaccination anti-rotavirus dispose des meilleures études concernant la diminution de l'incidence du DT1 après l'introduction de cette vaccination [7]. La vaccination anti-rubéole (composante du vaccin ROR/MMR) a pratiquement éliminé le syndrome de rubéole congénitale dans les pays développés et, avec lui, le diabète associé à la rubéole congénitale.

L'approche la plus innovante est le développement d'un vaccin multivalent inactivé ciblant les virus Coxsackie B 1-5. La justification scientifique repose sur les preuves que les infections par ces virus sont des facteurs environnementaux impliqués dans l'apparition du DT1. Le vaccin est spécialement conçu pour prévenir les infections aiguës et possiblement ainsi la destruction auto-immune des cellules bêta [10].

Bien que les preuves soient moins directes que pour les virus, les altérations du microbiome intestinal et certaines infections bactériennes peuvent contribuer à l'apparition du DT1. Il existe des biomarqueurs microbiens intestinaux chez les nourrissons d'un an associés à l'apparition future du DT1 [11]. Il est possible que la modification de la flore intestinale facilite le passage de certaines toxines du gros intestin vers le sang, avec des effets encore inconnus sur les mécanismes liés à l'apparition du DT1.

Un agent bactérien spécifique étudié est Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (MAP), significativement associé au DT1. Il semble qu'il existe une association très forte entre la présence d'anticorps anti-MAP et le DT1, mais sans aucune association avec le diabète de type 2 [12]. La Sardaigne, qui a probablement la plus forte incidence de DT1 au monde (~74/100 000, devançant la Finlande), présente une incidence particulièrement élevée d'infection par MAP.

La relation entre les infections répétées de la petite enfance et le risque de DT1 est complexe. L'hypothèse hygiéniste suggère que la réduction de l'exposition aux infections dans la petite enfance (urbanisation, hygiène excessive, antibiotiques) prive le système immunitaire de l'entraînement nécessaire pour mieux distinguer les agressions extérieures de ce qui constitue le propre corps. Le risque de maladies auto-immunes augmente ainsi. Cette hypothèse est soutenue par l'incidence plus élevée du DT1 dans les pays à niveau d'hygiène plus élevé (par ex. Finlande, Suède) comparativement à ceux à niveau plus bas (par ex. Russie, Roumanie). L'hypothèse de l'accélérateur se concentre sur la résistance à l'insuline et le stress métabolique comme facteurs accélérant la perte des cellules bêta initiée par tout autre mécanisme, connu ou non. Les infections répétées peuvent contribuer par la production de diverses substances résultant notamment du combat avec le système immunitaire, qui augmentent la résistance à l'insuline [13].

L'hypothèse du champ fertile propose que l'inflammation induite par l'infection virale fertilise l'environnement pancréatique, créant ainsi les conditions favorables à la génération de lymphocytes T autoréactifs, pour une période limitée. L'effet des infections dépend du type, de la quantité, du moment et de la durée de celles-ci, ainsi que du fond génétique de l'enfant. Les infections prolongées par l'Entérovirus B sont néfastes, tandis que l'exposition précoce aux adénovirus peut être protectrice [4].