Facteurs périnatals de risque du diabète de type 1

Un poids de naissance élevé (supérieur à 4000 g) augmente légèrement le risque de développer un diabète de type 1 dans l'enfance. Les nouveau-nés de plus de 4 kg ont un risque environ 17 % plus élevé. Ce risque augmente de façon linéaire, d'environ 3 à 4 % par tranche de 500 g supplémentaires [1]. Dans le diabète de type 2, un poids de naissance faible comme élevé augmente le risque. Dans le DT1, en revanche, un faible poids de naissance (inférieur à 2500 g) semble même protecteur.

Le mécanisme proposé est lié à l'hypothèse de l'accélérateur. Un nouveau-né plus lourd a un besoin accru en insuline, ce qui sollicite excessivement les cellules bêta pancréatiques. Elles deviennent ainsi plus visibles pour le système immunitaire. Bien que l'effet soit modeste, il est l'un des mieux répliqués dans la recherche sur les facteurs périnatals du diabète de type 1.

Chez l'enfant né par césarienne, le risque de diabète de type 1 est environ 20 % plus élevé qu'après un accouchement par voie basse [2]. L'hypothèse principale est que ces nouveau-nés ne sont pas exposés au microbiote vaginal et intestinal de la mère. La colonisation intestinale précoce en est altérée, avec des niveaux réduits de Bacteroides et de Bifidobacterium.

Toutefois, des études récentes ont considérablement affaibli l'argument causal [3]. Par exemple, l'étude prospective TEDDY suit des enfants à risque génétique élevé depuis leur naissance. Elle n'a pas trouvé d'association entre la césarienne et l'apparition ultérieure de l'auto-immunité spécifique au DT1 chez l'enfant. Actuellement, cette association est considérée comme possible, mais divers facteurs de confusion pourraient expliquer une partie du risque supplémentaire.

Oui, l'allaitement semble offrir un effet protecteur modéré contre le diabète de type 1. L'allaitement prolongé (plus de 6 mois) réduit le risque de DT1 de 61 %. L'allaitement exclusif pendant au moins 2 à 3 mois le réduit de 32 %. Par rapport à l'allaitement prolongé, l'absence d'allaitement est associée à un risque environ 2,5 fois plus élevé de DT1 [4]. La plus grande différence semble se situer entre allaiter, si peu que ce soit, et ne pas allaiter du tout.

Les mécanismes protecteurs de l'allaitement incluent le transfert d'immunoglobulines (de type A, qui protègent la muqueuse intestinale), la promotion des bactéries bénéfiques (Bifidobacterium), le renforcement de la barrière intestinale et le retard de l'exposition aux aliments complexes. Toutefois, l'évitement des protéines du lait de vache par des formules hydrolysées ne réduit pas le risque de DT1.

Le moment de l'introduction des aliments solides semble important, et les données suggèrent une fenêtre optimale entre 4 et 6 mois de vie. Selon la méta-analyse Lampousi 2021, l'introduction du gluten entre 3 et 6 mois (contre avant 3 mois) est associée à une réduction significative du risque de DT1 [4]. Certaines études observationnelles ont suggéré que l'introduction très tardive du gluten (après 9 mois) pourrait augmenter le risque. Le seul essai randomisé disponible (BABYDIET) ne l'a pas confirmé.

Cependant, dans le seul essai randomisé sur ce sujet, BABYDIET, l'introduction du gluten a été reportée de 6 à 12 mois chez 150 enfants à risque élevé. Ce report n'a pas été associé à un risque de DT1 [5]. La quantité de céréales contenant du gluten consommée peut compter, et pas seulement le moment de l'introduction. L'explication biologique se concentre sur la maturation du système immunitaire intestinal. Dans la fenêtre de 4 à 6 mois, le tissu lymphoïde associé à l'intestin apprend à tolérer les aliments. Leur introduction trop précoce (barrière immature) ou trop tardive (fenêtre d'apprentissage manquée) peut favoriser l'activation immunitaire plutôt que la tolérance.

L'hypothèse selon laquelle le lait de vache introduit précocement dans l'alimentation déclencherait le diabète de type 1 a dominé la recherche pendant des décennies. Des études observationnelles précoces ont montré des associations significatives. L'hypothèse du mimétisme moléculaire proposait que l'albumine sérique bovine (BSA) provoque des réactions croisées avec un auto-antigène des cellules bêta pancréatiques. Une méta-analyse de 2021 a même montré que l'introduction plus tardive du lait de vache (après 2 à 3 mois) est associée à un risque moindre de DT1 [4].

La formule de caséine extensivement hydrolysée a été comparée à la formule conventionnelle à base de lait de vache sur une période médiane de suivi de 11,5 ans. L'incidence du diabète de type 1 était similaire, autrement dit l'étude n'a mis en évidence aucun effet de la formule hydrolysée [6]. Si les protéines intactes du lait de vache avaient été un facteur déclencheur majeur, la formule hydrolysée aurait dû réduire l'incidence, mais elle ne l'a pas fait. La réactivité croisée entre les anticorps anti-BSA et l'auto-antigène des cellules bêta pancréatiques n'a jamais été prouvée au niveau moléculaire. Par conséquent, l'exposition au lait de vache reste tout au plus un facteur modulateur mineur. Son éviction ne peut être recommandée comme stratégie de prévention du diabète de type 1.

Dans l'ensemble, la naissance prématurée (avant 37 semaines) est associée à un risque légèrement accru de diabète de type 1. La grande prématurité (23 à 27 semaines) est associée à un risque plus faible qu'après une naissance à terme, tandis que la prématurité tardive (34 à 36 semaines) augmente le risque [3]. Il existe cependant une prédominance numérique des naissances prématurées tardives, ce qui explique le risque légèrement accru observé globalement.

Les enfants nés très prématurément ont un système immunitaire très immature à la naissance. Ils sont aussi exposés aux glucocorticoïdes, administrés aux mères pour la maturation pulmonaire. Cette exposition et les différences dans le développement des cellules bêta pancréatiques peuvent expliquer l'effet protecteur (apparemment paradoxal).

Oui, un âge maternel plus avancé est associé à un risque légèrement accru de diabète de type 1 chez l'enfant. La relation semble linéaire, avec une augmentation du risque de 5 à 10 % pour chaque tranche de cinq ans supplémentaires d'âge maternel, sans plafonnement à un âge donné. L'association persiste même après ajustement pour le poids de naissance, l'âge gestationnel, l'ordre de naissance, le diabète maternel et l'allaitement [7]. L'âge paternel n'a montré aucune association claire avec le risque de diabète de type 1.

Les mécanismes proposés incluent l'accumulation de l'exposition à certains facteurs environnementaux au cours de la vie de la mère et les modifications épigénétiques liées à l'âge. Y contribuent probablement aussi l'augmentation de l'indice de masse corporelle maternel avec l'avancée en âge et de possibles altérations de la fonction immunitaire. Ton risque d'avoir un enfant atteint de diabète de type 1 ne devrait pas t'inquiéter davantage uniquement en raison de ton âge, car l'effet reste modeste.

Certaines infections maternelles pendant la grossesse peuvent augmenter le risque de diabète de type 1 chez l'enfant, mais l'effet varie considérablement selon le type d'infection. Dans l'ensemble, les infections maternelles pendant la grossesse augmentent le risque de 31 %, avec un effet plus prononcé pour les infections à entérovirus (risque augmenté de 54 %) [8]. L'association la plus forte établie est avec la rubéole congénitale. Environ 12 à 20 % des enfants atteints du syndrome de rubéole congénitale développent un diabète de type 1, et plus de 40 % présentent des troubles de la tolérance au glucose [9].

L'infection maternelle par le cytomégalovirus a été associée à un risque environ quatre fois plus élevé, mais les données sont limitées. Une étude a suggéré que les infections respiratoires au premier trimestre pourraient s'associer à l'apparition ultérieure du diabète de type 1 chez l'enfant. Cette association n'a toutefois pas été confirmée au niveau d'une méta-analyse récente. En ce qui concerne la COVID-19, il n'existe pas encore de preuves suffisantes pour l'infection maternelle pendant la grossesse.

Oui, le diabète gestationnel de la mère est associé à un risque presque doublé de diabète de type 1 chez l'enfant. Selon une méta-analyse récente, le diabète gestationnel augmente le risque de DT1 chez l'enfant, avec un rapport de cotes (odds ratio, OR) de 1,94 [10]. Le diabète de type 1 préexistant de la mère augmente encore davantage le risque (les estimations varient entre 3 et 11 fois, selon l'étude).

L'hypothèse de l'accélérateur stipule que l'hyperglycémie intra-utérine programme une insulinorésistance chez l'enfant, augmentant le stress métabolique des cellules bêta et accélérant par la suite la destruction auto-immune. Le deuxième mécanisme proposé est la programmation épigénétique. Le diabète gestationnel induirait des modifications de méthylation de l'ADN dans le sang du cordon ombilical. Les enfants exposés présenteraient ainsi un vieillissement épigénétique accéléré. Le troisième mécanisme incriminé est la susceptibilité génétique de la mère au DT1, qui se transmet à l'enfant, et la mère peut même développer ultérieurement un diabète auto-immun, comme le montre la figure ci-dessous.

Les premiers-nés semblent avoir un risque légèrement plus élevé de diabète de type 1 par rapport aux cadets. L'effet est toutefois faible et n'apparaît pas dans toutes les études. Il est plus prononcé et plus constant au cours des cinq premières années de vie de l'enfant, puis diminue avec l'âge [11].

L'hypothèse hygiéniste offre une explication possible : les premiers-nés ont une exposition microbienne précoce plus faible que les enfants ayant des frères et sœurs plus âgés. Cela pourrait affecter le développement de la tolérance immunitaire. Les données actuellement disponibles ne sont pas suffisantes pour soutenir l'hypothèse hygiéniste dans l'apparition du DT1. Par conséquent, tu n'as pas de raison de t'inquiéter davantage en fonction de l'ordre de naissance de tes enfants.

Des données suggestives, mais non définitives, associent les cures répétées d'antibiotiques durant la première année de vie à un risque légèrement accru de diabète de type 1. Le risque est plus élevé chez les enfants nés par césarienne. Il semble que seuls les antibiotiques à large spectre administrés au cours de la première année de vie aient été associés à un risque plus élevé de DT1. Ceux à spectre étroit n'ont eu aucun effet dans ce sens [12].

Il semble que ce ne soient pas les antibiotiques en eux-mêmes qui soient en cause dans cette association, mais la raison pour laquelle ils ont été administrés. Les études les plus récentes, qui tentent de prendre en compte ce facteur, n'ont pas trouvé d'associations causales significatives. Le mécanisme proposé est la perturbation du microbiome intestinal [13].

Probablement pas, d'après les données récentes. L'ictère néonatal a été historiquement associé à un risque légèrement accru de diabète de type 1, mais cette association s'est considérablement estompée à l'heure actuelle. Les grandes études récentes n'ont plus trouvé d'association entre la photothérapie et le diabète de type 1 [14].

L'association semble présente uniquement dans les cohortes de naissance anciennes (1973-1982) et absente dans les décennies récentes. Elle reflète probablement les changements de la prophylaxie de l'incompatibilité Rh et des pratiques de photothérapie [3]. La bilirubine à des concentrations modérées possède même des propriétés antioxydantes et pourrait théoriquement protéger les cellules bêta.

Le groupe sanguin en lui-même n'est pas un facteur de risque de DT1. L'incompatibilité de groupe sanguin entre la mère et l'enfant a été historiquement associée à un risque accru de diabète de type 1. Cette association n'existe plus dans les cohortes de naissance modernes. Elle a disparu grâce aux progrès de la prophylaxie Rh par immunoglobuline anti-D et à une meilleure prise en charge de la maladie hémolytique [3] [15].

Il est intéressant de noter que le variant HLA-DR3 (à risque pour le DT1) est surreprésenté chez les enfants atteints de diabète de type 1. Il apparaît aussi plus fréquemment chez les enfants présentant une incompatibilité de groupe sanguin avec la mère. Cette susceptibilité génétique commune peut expliquer l'association épidémiologique sans impliquer de lien causal direct.