📘 Infeções virais e bacterianas na diabetes tipo 1

Um vírus pode desencadear a destruição das células beta pancreáticas através de cinco mecanismos principais. O primeiro é o mimetismo molecular, que ocorre quando as proteínas virais se assemelham em estrutura a certas zonas (autoantigénios) das células beta. As células do sistema imunitário (linfócitos T) ativam-se inicialmente contra o vírus e atacam posteriormente também as células beta. Por exemplo, uma proteína especial (2C) do vírus Coxsackie B4 assemelha-se muito às zonas GAD65 da célula beta. O segundo mecanismo, a destruição direta das células, envolve a infeção das células beta, a multiplicação viral no seu interior e a sua destruição. O terceiro mecanismo, de vítima colateral, envolve a criação de um meio pró-inflamatório nocivo em redor das células beta, que ativa os linfócitos T autorreativos da zona, sem reatividade cruzada com o vírus. A "tempestade de citocinas" associada à infeção por SARS-CoV-2 poderia também enquadrar-se neste mecanismo [1].

O quarto mecanismo, a infeção persistente, implica que os vírus realizem infeções crónicas nas células beta e nas células dos ductos pancreáticos, com um número reduzido de vírus em cada célula. A presença crónica dos vírus nestas células provoca stress (ao nível do retículo endoplasmático) e a libertação de fragmentos celulares, que são irritantes para o sistema imunitário. O Coxsackievírus B pode persistir nas células beta, nos ductos pancreáticos, no intestino e no timo, servindo estes como reservatórios para uma reinfeção a qualquer momento no futuro. O quinto mecanismo, a ativação indiscriminada (superantigénica), implica a ligação de fragmentos de vírus pelos linfócitos T, que se ativam contra um espetro alargado de possíveis inimigos, entre os quais (por engano) se encontram também as células beta [2].

A idade em que a criança enfrenta uma infeção viral é crucial para o risco de desenvolver diabetes tipo 1, pois os primeiros anos de vida representam uma janela crítica de maturação imunitária. As infeções prolongadas por Enterovírus B (não as curtas e isoladas) nos primeiros anos de vida estão associadas ao desenvolvimento da autoimunidade insular. As infeções respiratórias, com exceção de um vírus respiratório chamado adenovírus C, nos primeiros seis meses de vida aumentam significativamente o risco de desenvolver posteriormente autoanticorpos, sublinhando a vulnerabilidade extrema dos lactentes [3].

As primeiras infeções virais na idade de 6-12 meses foram associadas a um risco menor de diabetes tipo 1, sugerindo que a exposição viral precoce pode ter também um efeito protetor, de treino imunitário, consistente com a hipótese da higiene. A exposição a infeções virais na primeira infância, quando ocorre a maturação do sistema imunitário, pode contribuir para explicar o facto de a incidência da diabetes tipo 1 estar atualmente a aumentar mais rapidamente em crianças com menos de cinco anos [4].

De entre todos os vírus estudados, os enterovírus (em especial o Coxsackievírus B) estão mais fortemente associados à diabetes tipo 1. O vírus da rubéola (na infeção congénita) foi associado ao desenvolvimento de diabetes em 12-20% dos doentes com síndrome de rubéola congénita. Os programas de vacinação eliminam praticamente este risco. O SARS-CoV-2 é o terceiro vírus com evidências significativas, apresentando um risco 42% maior de descoberta de diabetes tipo 1 após infeção por COVID-19 em crianças [2].

Outros vírus associados, mas com evidências mais limitadas, incluem o rotavírus. Existe aqui um mimetismo (semelhança) molecular entre uma proteína do rotavírus e alguns pequenos fragmentos (os autoantigénios IA-2 e GAD65) das células beta pancreáticas. O vírus da parotidite foi historicamente associado à diabetes tipo 1. A vacinação VASPR/MMR elimina completamente este risco. O vírus Epstein-Barr não apresenta evidências claras de associação com a diabetes tipo 1, e o citomegalovírus tem evidências mistas, com estudos a favor e contra. Estão em avaliação os parechovírus, o parvovírus B19 e os vírus da gripe, com resultados iniciais sugerindo uma associação, mas possivelmente fraca.

Os enterovírus, em especial o Coxsackievírus B, são considerados os principais fatores ambientais implicados no aparecimento da diabetes tipo 1. O estudo DiViD (Diabetes Virus Detection), o primeiro estudo a recolher tecido pancreático de doentes vivos com DM tipo 1 recém-diagnosticada, detetou enterovírus vivos no pâncreas de todos os seis doentes estudados (versus 2/11 controlos). O estudo TEDDY, o maior estudo prospetivo de coorte seguida desde o nascimento, analisou os vírus nas fezes (viroma fecal) e encontrou uma associação entre infeções prolongadas por Enterovírus B (não as curtas ou isoladas) e o desenvolvimento da autoimunidade insular [3].

O tratamento antiviral durante seis meses em crianças com diabetes tipo 1 recém-descoberta reduz para metade a taxa de declínio do péptido C (11% no grupo tratado versus 24% no grupo placebo) [5]. Outros estudos prospetivos de coorte desde o nascimento que consolidaram as evidências incluem o DIPP (Finlândia), DAISY (Colorado, EUA), MIDIA (Noruega) e BABYDIET (Alemanha). As crianças que desenvolvem posteriormente autoimunidade insular apresentam uma ativação imunitária antiviral deficiente face à infeção por enterovírus, sugerindo que a suscetibilidade genética à DM tipo 1 inclui também uma vulnerabilidade imunológica aos enterovírus (o sistema imunitário não os ataca eficientemente) [4].

As evidências que ligam o rotavírus à diabetes tipo 1 baseiam-se em três pilares: o mimetismo molecular, os modelos animais e os dados epidemiológicos pós-vacinação. Existe um pequeno fragmento de proteína no rotavírus que apresenta uma identidade de 56% e semelhança de 100% com uma zona importante do autoantigénio insular IA-2 e outro com uma identidade de 75% com uma porção do GAD65. Ambas as zonas de risco do rotavírus ligam-se à molécula HLA-DR4, que confere suscetibilidade para a diabetes tipo 1. Num estudo de seguimento prospetivo de crianças com risco genético elevado para DM tipo 1, 86% dos anticorpos anti-IA-2, 62% dos anticorpos anti-insulina e 50% dos anticorpos anti-GAD apareceram ou aumentaram adicionalmente após uma infeção por rotavírus [6].

Os dados epidemiológicos sobre o efeito protetor da vacinação anti-rotavírus na incidência da DM tipo 1 são promissores. Um estudo recente confirmou a diminuição da incidência em 7 de 8 países analisados. Uma meta-análise recente, com 4,4 milhões de crianças, calculou um risco 13% menor nas crianças vacinadas [7].

Durante a pandemia de COVID-19, os casos de hiperglicemia, cetoacidose diabética e diabetes recém-diagnosticada aumentaram, sugerindo que o vírus SARS-CoV-2 pode ser um fator desencadeador da diabetes tipo 1. Estudos laboratoriais demonstraram que o SARS-CoV-2 pode infetar diretamente tanto as células beta pancreáticas (pâncreas endócrino) como as células responsáveis pela secreção de enzimas digestivas (pâncreas exócrino). A infeção viral reduz a capacidade de secreção de insulina e induz a morte de algumas células beta por decisão própria, para proteger as restantes (apoptose). A incidência da DM tipo 1 foi 14% maior no primeiro ano da pandemia e 27% maior no segundo ano. No global, a cetoacidose diabética no início aumentou 26%. O risco de desencadeamento da forma hiperglicémica da DM tipo 1 após infeção por SARS-CoV-2 foi 42% maior, aumentando para +67% em crianças com menos de 12 anos [8].

Os fatores indiretos da pandemia (acesso reduzido a serviços de saúde, atrasos diagnósticos, isolamento social) possivelmente foram mais importantes do que a infeção viral direta. Parece que não existe uma associação significativa entre a infeção por SARS-CoV-2 e a autoimunidade pré-sintomática da DM tipo 1 (estádios 1 e 2) [1].

O registo CoviDIAB é um registo internacional de doentes com diabetes de novo associada à infeção por COVID-19. Foi fundado por um grupo de 17 especialistas internacionais em diabetes e anunciado no New England Journal of Medicine em junho de 2020. O registo foi criado para investigar a relação bidirecional observada entre a COVID-19 e a diabetes. A diabetes aumenta a gravidade da COVID-19 (20-30% das mortes por COVID-19 ocorreram em pessoas que também tinham diabetes) e, por outro lado, existem muitos casos de diabetes recém-diagnosticada reportados em doentes com COVID-19 [9].

O registo CoviDIAB (acessível em covidiab.e-dendrite.com) recolhe dados clínicos detalhados sobre doentes com hiperglicemia confirmada, infeção por COVID-19 documentada, sem história de diabetes e com valores anteriores normais de hemoglobina glicada (HbA1c). Os objetivos principais são estabelecer a amplitude e o fenótipo da diabetes de novo associada à COVID-19, investigar as características epidemiológicas, a patogénese e obter pistas sobre a gestão adequada destes doentes. Uma questão fundamental à qual o registo tenta responder é se a diabetes pós-COVID representa DM tipo 1 clássica, DM tipo 2 ou possivelmente uma forma nova de diabetes.

Três estratégias de vacinação são relevantes na perspetiva da prevenção da DM tipo 1: a vacinação anti-rotavírus, a vacinação anti-rubéola e o desenvolvimento de uma vacina anti-enterovírus. A vacinação anti-rotavírus apresenta os melhores estudos sobre a diminuição da incidência da DM tipo 1 após a introdução desta vacinação [7]. A vacinação anti-rubéola (o componente da vacina VASPR/MMR) eliminou praticamente a síndrome de rubéola congénita nos países desenvolvidos e, com ela, a diabetes associada à rubéola congénita.

A abordagem mais inovadora é o desenvolvimento de uma vacina multivalente, inativada, que visa os vírus Coxsackie B 1-5. A fundamentação científica baseia-se nas evidências de que as infeções por estes vírus são fatores ambientais implicados no aparecimento da DM tipo 1. A vacina é concebida especificamente para prevenir as infeções agudas e, possivelmente, assim a destruição autoimune das células beta [10].

Embora as evidências sejam menos diretas do que para os vírus, as alterações do microbioma intestinal e certas infeções bacterianas podem contribuir para o aparecimento da DM tipo 1. Existem biomarcadores microbianos intestinais em lactentes de um ano associados ao aparecimento futuro da DM tipo 1 [11]. É possível que a modificação da flora intestinal facilite a passagem de certas toxinas do intestino grosso para o sangue, com efeitos ainda desconhecidos nos mecanismos relacionados com o aparecimento da DM tipo 1.

Um agente bacteriano específico estudado é o Mycobacterium avium subespécie paratuberculosis (MAP), significativamente associado à DM tipo 1. Parece existir uma associação muito forte entre a presença de anticorpos anti-MAP e a DM tipo 1, mas sem qualquer associação com a diabetes tipo 2 [12]. A Sardenha, que tem provavelmente a maior incidência de DM tipo 1 do mundo (~74/100.000, ultrapassando a Finlândia), apresenta uma incidência particularmente elevada de infeção por MAP.

A relação entre as infeções repetidas na primeira infância e o risco de DM tipo 1 é complexa. A hipótese da higiene sugere que a redução da exposição a infeções na primeira infância (urbanização, higiene excessiva, antibióticos) priva o sistema imunitário do treino necessário para distinguir da melhor forma as agressões externas daquilo que constitui o próprio corpo. Aumenta assim o risco de doenças autoimunes. Esta hipótese é apoiada pela maior incidência de DM tipo 1 em países com nível de higiene mais elevado (por exemplo, Finlândia, Suécia) em comparação com os de nível mais baixo (por exemplo, Rússia, Roménia). A hipótese do acelerador centra-se na resistência à insulina e no stress metabólico como fatores que aceleram a perda de células beta iniciada por qualquer outro mecanismo, conhecido ou não. As infeções repetidas podem contribuir através da produção de diversas substâncias resultantes inclusivamente da luta com o sistema imunitário, que aumentam a resistência à insulina [13].

A hipótese do campo fértil propõe que a inflamação induzida pela infeção viral fertilize o meio pancreático, criando assim as condições favoráveis à geração de linfócitos T autorreativos, por um período limitado de tempo. O efeito das infeções depende do tipo, da quantidade, do momento e da duração das mesmas, bem como do fundo genético da criança. As infeções prolongadas por Enterovírus B são prejudiciais, enquanto a exposição precoce a adenovírus pode ser protetora [4].