Infeções virais e bacterianas na diabetes tipo 1

Um vírus pode desencadear a destruição das células beta pancreáticas através de cinco mecanismos principais. O primeiro é o mimetismo molecular, que ocorre quando as proteínas virais se assemelham em estrutura a certas zonas (autoantigénios) das células beta. As células do sistema imunitário (linfócitos T) ativam-se inicialmente contra o vírus e atacam posteriormente também as células beta. Por exemplo, uma proteína especial (2C) do vírus Coxsackie B4 assemelha-se muito às zonas GAD65 da célula beta. O segundo mecanismo, a destruição direta das células, envolve a infeção das células beta, a multiplicação viral no seu interior e a sua destruição. O terceiro mecanismo é o da vítima colateral. A infeção cria um meio pró-inflamatório nocivo em redor das células beta. Este meio ativa os linfócitos T autorreativos da zona, sem reatividade cruzada com o vírus. A «tempestade de citocinas» (uma reação inflamatória exagerada do sistema imunitário) associada à infeção por SARS-CoV-2 poderia também enquadrar-se neste mecanismo [1].

O quarto mecanismo é a infeção persistente. Os vírus mantêm infeções crónicas nas células beta e nas células dos ductos pancreáticos, com um número reduzido de vírus em cada célula. A presença crónica dos vírus nestas células provoca stress (ao nível do retículo endoplasmático) e a libertação de fragmentos celulares, que são irritantes para o sistema imunitário. O Coxsackievírus B pode persistir nas células beta, nos ductos pancreáticos, no intestino e no timo, servindo estes como reservatórios para uma reinfeção a qualquer momento no futuro. O quinto mecanismo é a ativação indiscriminada (superantigénica). Fragmentos do vírus ligam-se aos linfócitos T, que se ativam contra um espetro alargado de possíveis inimigos. Entre eles encontram-se, por engano, também as células beta, como mostra a figura abaixo [2].

A idade em que a criança enfrenta uma infeção viral é crucial para o risco de desenvolver diabetes tipo 1. Os primeiros anos de vida representam uma janela crítica de maturação imunitária. As infeções prolongadas por Enterovírus B (não as curtas e isoladas) nos primeiros anos de vida estão associadas ao desenvolvimento da autoimunidade insular, ou seja, do ataque imunitário às células beta do pâncreas. As infeções respiratórias nos primeiros seis meses de vida aumentam significativamente o risco de desenvolver posteriormente autoanticorpos. A exceção é um vírus respiratório chamado adenovírus C. Isto sublinha a vulnerabilidade extrema dos lactentes [3]. Trata-se, porém, de um aumento do risco e não de uma certeza. As infeções respiratórias são muito frequentes nos lactentes, e a grande maioria das crianças que as têm nunca desenvolve diabetes tipo 1.

As primeiras infeções virais na idade de 6-12 meses foram associadas a um risco menor de diabetes tipo 1. A exposição viral precoce pode, portanto, ter também um efeito protetor, de treino imunitário. Esta observação está de acordo com a hipótese da higiene. É na primeira infância que ocorre a maturação do sistema imunitário. A exposição a infeções virais nesta fase pode ajudar a explicar um facto atual: a incidência da diabetes tipo 1 aumenta mais rapidamente em crianças com menos de cinco anos [4].

De entre todos os vírus estudados, os enterovírus (em especial o Coxsackievírus B) estão mais fortemente associados à diabetes tipo 1. O vírus da rubéola (na infeção congénita) foi associado ao desenvolvimento de diabetes em 12-20% dos doentes com síndrome de rubéola congénita. Os programas de vacinação atuais reduzem muito este risco, mas não o eliminam por completo, sobretudo onde a cobertura vacinal é baixa. O SARS-CoV-2 é o terceiro vírus com evidências significativas, apresentando um risco 42% maior de descoberta de diabetes tipo 1 após infeção por COVID-19 em crianças [2].

Outros vírus associados, mas com evidências mais limitadas, incluem o rotavírus. Existe aqui um mimetismo (semelhança) molecular entre uma proteína do rotavírus e alguns pequenos fragmentos (os autoantigénios IA-2 e GAD65) das células beta pancreáticas. O vírus da parotidite foi historicamente associado à diabetes tipo 1. A vacinação VASPR/MMR reduz muito este risco. O vírus Epstein-Barr não apresenta evidências claras de associação com a diabetes tipo 1, e o citomegalovírus tem evidências mistas, com estudos a favor e contra. Estão em avaliação os parechovírus, o parvovírus B19 e os vírus da gripe, com resultados iniciais sugerindo uma associação, mas possivelmente fraca.

Os enterovírus, em especial o Coxsackievírus B, são considerados os principais fatores ambientais implicados no aparecimento da diabetes tipo 1. O estudo DiViD (Diabetes Virus Detection) foi o primeiro a recolher tecido pancreático de doentes vivos com DM tipo 1 recém-diagnosticada. Detetou enterovírus vivos no pâncreas de todos os seis doentes estudados, face a apenas 2 em 11 pessoas do grupo de comparação. O estudo TEDDY é o maior estudo prospetivo de coorte seguida desde o nascimento. Analisou os vírus nas fezes (viroma fecal) e encontrou uma associação com o desenvolvimento da autoimunidade insular. O risco vem das infeções prolongadas por Enterovírus B, não das curtas ou isoladas [3].

O tratamento antiviral durante seis meses em crianças com diabetes tipo 1 recém-descoberta reduz para menos de metade a taxa de declínio do péptido C. Este péptido é um marcador da insulina produzida pelo corpo. O declínio foi de 11% no grupo tratado, face a 24% no grupo placebo [5]. Outros estudos prospetivos de coorte seguida desde o nascimento que consolidaram as evidências incluem o DIPP (Finlândia), DAISY (Colorado, EUA), MIDIA (Noruega) e BABYDIET (Alemanha). As crianças que desenvolvem posteriormente autoimunidade insular respondem mal à infeção por enterovírus, com uma ativação imunitária antiviral deficiente. A suscetibilidade genética à DM tipo 1 inclui, portanto, também uma vulnerabilidade imunológica aos enterovírus: o sistema imunitário não os ataca eficientemente [4].

Há indícios, de três direções. As evidências que ligam o rotavírus à diabetes tipo 1 baseiam-se em três pilares: o mimetismo molecular, os modelos animais e os dados epidemiológicos pós-vacinação. Um pequeno fragmento de proteína do rotavírus apresenta uma identidade de 56% e semelhança de 100% com uma zona importante do autoantigénio insular IA-2. Um outro fragmento tem uma identidade de 75% com uma porção do GAD65. Ambas as zonas de risco do rotavírus ligam-se à molécula HLA-DR4 (uma variante herdada do sistema imunitário), que confere suscetibilidade para a diabetes tipo 1.

Um estudo seguiu prospetivamente crianças com risco genético elevado para DM tipo 1. O aparecimento ou o aumento dos anticorpos anti-IA-2 coincidiu com uma infeção por rotavírus em 86% dos casos, o dos anticorpos anti-insulina em 62% e o dos anticorpos anti-GAD em 50% [6]. Os dados epidemiológicos sobre o efeito protetor da vacinação anti-rotavírus na incidência da DM tipo 1 são promissores. Um estudo recente confirmou a diminuição da incidência em 7 de 8 países analisados. Uma meta-análise recente, com 4,4 milhões de crianças, calculou um risco 13% menor nas crianças vacinadas do que nas não vacinadas [7].

Durante a pandemia de COVID-19, os casos de hiperglicemia, cetoacidose diabética e diabetes recém-diagnosticada aumentaram, sugerindo que o vírus SARS-CoV-2 pode ser um fator desencadeador da diabetes tipo 1. Estudos laboratoriais demonstraram que o SARS-CoV-2 pode infetar diretamente tanto as células beta pancreáticas (pâncreas endócrino) como as células responsáveis pela secreção de enzimas digestivas (pâncreas exócrino). A infeção viral reduz a capacidade de secreção de insulina e induz a morte de algumas células beta por decisão própria, para proteger as restantes (apoptose). A incidência da DM tipo 1 foi 14% maior no primeiro ano da pandemia e 27% maior no segundo ano. No global, a cetoacidose diabética no início aumentou 26%. Em crianças e adolescentes, o risco de desencadeamento da forma hiperglicémica da DM tipo 1 após infeção por SARS-CoV-2 foi 42% maior, aumentando para +67% em crianças com menos de 12 anos [8].

Os fatores indiretos da pandemia (acesso reduzido a serviços de saúde, atrasos diagnósticos, isolamento social) possivelmente foram mais importantes do que a infeção viral direta. Parece que não existe uma associação significativa entre a infeção por SARS-CoV-2 e a autoimunidade pré-sintomática da DM tipo 1 (estádios 1 e 2) [1].

O registo CoviDIAB é um registo internacional de doentes com diabetes de novo associada à infeção por COVID-19. Foi fundado por um grupo de 17 especialistas internacionais em diabetes e anunciado no New England Journal of Medicine em junho de 2020. O registo foi criado para investigar a relação bidirecional observada entre a COVID-19 e a diabetes. A diabetes aumenta a gravidade da COVID-19. Segundo os dados disponíveis à data da criação do registo, 20-30% das mortes por COVID-19 ocorreram em pessoas que também tinham diabetes. Por outro lado, foram reportados muitos casos de diabetes recém-diagnosticada em doentes com COVID-19 [9].

O registo CoviDIAB, destinado aos investigadores, recolhe dados clínicos detalhados sobre doentes com hiperglicemia confirmada, infeção por COVID-19 documentada, sem história de diabetes e com valores anteriores normais de hemoglobina glicada (HbA1c). Os objetivos principais são estabelecer a amplitude e o fenótipo da diabetes de novo associada à COVID-19. O registo procura ainda investigar as características epidemiológicas e a patogénese, e obter pistas sobre a gestão adequada destes doentes. Uma questão fundamental à qual o registo tenta responder é se a diabetes pós-COVID representa DM tipo 1 clássica, DM tipo 2 ou possivelmente uma forma nova de diabetes.

Três estratégias de vacinação são relevantes na perspetiva da prevenção da DM tipo 1: a vacinação anti-rotavírus, a vacinação anti-rubéola e o desenvolvimento de uma vacina anti-enterovírus. A vacinação anti-rotavírus apresenta os melhores estudos sobre a diminuição da incidência da DM tipo 1 após a introdução desta vacinação [7]. A vacinação anti-rubéola (o componente da vacina VASPR/MMR) reduziu a síndrome de rubéola congénita a casos raros nos países desenvolvidos e, com ela, a diabetes associada à rubéola congénita.

A abordagem mais inovadora é o desenvolvimento de uma vacina multivalente, inativada, que visa os vírus Coxsackie B 1-5. A fundamentação científica baseia-se nas evidências de que as infeções por estes vírus são fatores ambientais implicados no aparecimento da DM tipo 1. A vacina é concebida especificamente para prevenir as infeções agudas e, possivelmente, assim a destruição autoimune das células beta [10].

Embora as evidências sejam menos diretas do que para os vírus, as alterações do microbioma intestinal e certas infeções bacterianas podem contribuir para o aparecimento da DM tipo 1. Existem biomarcadores microbianos intestinais em lactentes de um ano associados ao aparecimento futuro da DM tipo 1 [11]. É possível que a modificação da flora intestinal facilite a passagem de certas toxinas do intestino grosso para o sangue. Os efeitos nos mecanismos relacionados com o aparecimento da DM tipo 1 são ainda desconhecidos.

Um agente bacteriano específico estudado é o Mycobacterium avium subespécie paratuberculosis (MAP), significativamente associado à DM tipo 1. Parece existir uma associação muito forte entre a presença de anticorpos anti-MAP e a DM tipo 1, mas sem qualquer associação com a diabetes tipo 2 [12]. A Sardenha, que tem provavelmente a maior incidência de DM tipo 1 do mundo (cerca de 74 casos novos por 100.000 por ano, ultrapassando a Finlândia), apresenta uma incidência particularmente elevada de infeção por MAP.

A relação entre as infeções repetidas na primeira infância e o risco de DM tipo 1 é complexa. A hipótese da higiene sugere que a redução da exposição a infeções na primeira infância (urbanização, higiene excessiva, antibióticos) priva o sistema imunitário do treino de que necessita. Sem esse treino, distingue pior as agressões externas daquilo que constitui o próprio corpo. Aumenta assim o risco de doenças autoimunes. Esta hipótese é apoiada pela maior incidência de DM tipo 1 em países com nível de higiene mais elevado (por exemplo, Finlândia, Suécia). Segundo a mesma hipótese, a incidência é menor onde as crianças entram mais cedo em contacto com os micróbios do ambiente, por exemplo na Rússia e na Roménia. A hipótese do acelerador centra-se na resistência à insulina e no stress metabólico como fatores que aceleram a perda de células beta iniciada por qualquer outro mecanismo, conhecido ou não.

As infeções repetidas podem contribuir através da produção de diversas substâncias resultantes inclusivamente da luta com o sistema imunitário, que aumentam a resistência à insulina [13]. A hipótese do campo fértil propõe que a inflamação induzida pela infeção viral fertilize o meio pancreático. Criam-se assim, por um período limitado de tempo, as condições favoráveis à geração de linfócitos T autorreativos. O efeito das infeções depende do tipo, da quantidade, do momento e da duração das mesmas, bem como do fundo genético da criança. As infeções prolongadas por Enterovírus B são prejudiciais, enquanto a exposição precoce a adenovírus pode ser protetora [4].