📘 Herança genética e risco de diabetes tipo 1

Os genes HLA (Human Leukocyte Antigen), situados no cromossoma 6, codificam componentes essenciais para a capacidade do seu sistema imunitário de distinguir entre as células próprias e as estranhas. Na DM tipo 1, certas variantes HLA fazem com que o sistema imunitário reconheça erroneamente as células beta pancreáticas como uma infeção, desencadeando um ataque autoimune que as destrói progressivamente [1].

A região HLA contribui com aproximadamente metade do risco genético total para a DM tipo 1. Os subtipos mais predisponentes são HLA DR3-DQ2 e DR4-DQ8. Se é portador de ambos os subtipos simultaneamente (heterozigoto DR3/DR4), o seu risco é o mais elevado de todas as combinações HLA (mais de 15X). Aproximadamente 90–95% das pessoas com DM tipo 1 são portadoras de HLA-DR3 e/ou HLA-DR4, comparativamente com cerca de 40% da população geral [1, 2].

Sim. Nem todas as variantes HLA aumentam o risco. Se é portador de um alelo HLA protetor, a sua probabilidade de desenvolver DM tipo 1 é significativamente menor, mesmo que outros fatores de risco estejam presentes. Isto significa que o sistema HLA funciona tanto como um acelerador como um travão do risco autoimune [1].

Os alelos protetores mais importantes incluem DRB1*1501 e DQB1*0602 (DQ6). A variante DQB1*0602 encontra-se em aproximadamente 20% da população geral, mas em menos de 1% dos pacientes com DM tipo 1. Mesmo que seja portador de uma variante de alto risco (no outro cromossoma 6), a presença de DQB1*0602 anula o seu efeito e continua a reduzir significativamente o risco de desenvolver DM tipo 1 [3].

Se tem DM tipo 1, o risco do seu irmão ou irmã de desenvolver a doença ao longo da vida é de aproximadamente 6–10%, comparado com um risco ao longo da vida na população geral de aproximadamente 0,4%. Este risco varia em função do grau de identidade HLA entre vocês. Se o seu irmão é HLA-idêntico consigo, o risco sobe para aproximadamente 15–25%. Se partilham apenas uma das duas localizações HLA, o risco é de cerca de 5–7%, e se não têm em comum nenhuma variante HLA, o risco desce para aproximadamente 1% ou ainda menos [4].

A concordância nos gémeos dizigóticos (cada um com a sua placenta) para DM tipo 1 é semelhante à dos irmãos não gémeos. Estes números sublinham a importância da monitorização dos familiares de primeiro grau das pessoas afetadas através de programas de rastreio de autoanticorpos [4].

O risco para o filho depende de qual dos pais é afetado e do genótipo HLA específico. Se o pai tem DM tipo 1, o risco para o filho é de aproximadamente 6–9%. Se a mãe tem DM tipo 1, o risco é menor, de aproximadamente 2–4%. A razão desta diferença não é completamente compreendida, mas poderá envolver mecanismos de tolerância imune materna durante a gravidez [5].

Se ambos os pais têm DM tipo 1, o risco para o filho aumenta até aproximadamente 25%, aproximando-se da taxa de concordância observada nos gémeos monozigóticos (que partilham a mesma placenta). Estes padrões de transmissão confirmam que a DM tipo 1 não se herda por um padrão simples (mendeliano), mas segue um modelo complexo (poligénico) em que muitos fatores genéticos e ambientais determinam se a doença se manifesta ou não [5, 6].

Aproximadamente 90% das pessoas que desenvolvem DM tipo 1 não têm um familiar conhecido com a mesma doença. Isto acontece por várias razões importantes. Em primeiro lugar, a DM tipo 1 é uma doença que requer o alinhamento de vários genes de risco no mesmo indivíduo (poligénica), e cada um desses genes pode ser transportado silenciosamente por membros da família que nunca desenvolvem a doença, mas que os transmitem [4].

Em segundo lugar, os genes de risco são frequentes na população geral (aproximadamente 40% são portadores de HLA-DR3 ou DR4), mas apenas uma fração muito pequena dos portadores progride para autoimunidade e doença clínica. Em terceiro lugar, os fatores desencadeantes ambientais (infeções virais, fatores alimentares, alterações do microbioma) são essenciais para iniciar o processo autoimune num indivíduo geneticamente suscetível. A maioria dos portadores de genes de risco nunca é exposta à combinação certa de fatores desencadeantes na janela crítica de suscetibilidade [7].

O score de risco genético para a DM tipo 1 (T1D-GRS) é um valor numérico que combina os efeitos de várias variantes genéticas (HLA e não-HLA) num único número. Este reflete a sua suscetibilidade genética global de desenvolver DM tipo 1. Existem mais de 80 localizações genéticas associadas ao risco de DM tipo 1. Aproximadamente metade do risco genético está ligada à região HLA, e o restante noutras localizações (não-HLA) [8].

O score T1D-GRS aplicado no rastreio populacional poderia identificar mais de dois terços das pessoas que irão desenvolver DM tipo 1. Esta abordagem permitiria a testagem dirigida de autoanticorpos no subconjunto de pessoas com risco genético máximo, melhorando a relação custo-eficácia. O score T1D-GRS poderia ainda ser utilizado para a classificação do tipo de diabetes e possivelmente na avaliação do prognóstico [8].

Sim. O rastreio genético neonatal para o risco de DM tipo 1 já é utilizado em vários programas de investigação, bem como em programas populacionais a nível mundial. A abordagem utiliza o score de risco genético baseado em variantes HLA e não-HLA para identificar o subconjunto de recém-nascidos com o risco genético mais elevado. Estes são depois monitorizados através de testes periódicos de autoanticorpos [9].

Estes programas de rastreio estão disponíveis na Europa (Fr1da na Alemanha, GPPAD – gppad.org), na Austrália (type1screen.org) e nos Estados Unidos (TrialNet – trialnet.org, ASK Health – askhealth.org, CASCADE Kids – cascadekids.org) [10].

Enquanto a região HLA contribui com aproximadamente 50% do risco genético, o restante provém de múltiplas localizações não-HLA, distribuídas por todo o genoma, cada uma com um efeito individual pequeno. Mais de 80 localizações não-HLA foram confirmadas por estudos de associação genómica (GWAS). Variações no gene da insulina (cromossoma 11) afetam a expressão da insulina no timo durante o período de treino do sistema imunitário relativamente à tolerância à insulina. Este é o segundo locus genético mais importante, depois do HLA [11].

Outras localizações não-HLA importantes para o risco genético são PTPN22 (ligação com os autoanticorpos anti tirosina fosfatase), CTLA4 (dirige os linfócitos T citotóxicos), IL2RA (recetor essencial para o funcionamento das células T reguladoras) e IFIH1 (o sensor para vírus funciona mal). A maioria das variantes de risco não-HLA encontra-se em regiões que influenciam mais a expressão dos respetivos genes do que a estrutura das proteínas que deles resultam [7].

Se o seu gémeo idêntico (monozigótico) tem DM tipo 1, o seu risco ao longo da vida de desenvolver a doença é de aproximadamente 30–70%. Esta variabilidade depende da duração do seguimento e da interação com os fatores ambientais [12].

O facto de não termos uma concordância de 100% significa que a genética sozinha não pode levar ao aparecimento da DM tipo 1. Se a doença fosse puramente genética, os gémeos idênticos seriam sempre ambos afetados. A discordância restante é atribuída aos fatores ambientais e às modificações epigenéticas [12].

A etnia influencia significativamente o risco de DM tipo 1, principalmente através das diferenças de frequência das variantes HLA de risco e protetoras nas diversas populações. A DM tipo 1 ocorre com maior frequência nas populações de origem norte-europeia e com menor frequência nas populações do leste asiático e da África subsaariana [13].

Estas diferenças correspondem à prevalência das variantes HLA de alto risco, que são mais frequentes nas populações europeias. Contudo, a DM tipo 1 ocorre em todos os grupos étnicos do mundo, e a sua incidência está a aumentar a nível global, incluindo em regiões com incidência historicamente baixa, como partes da Ásia e de África [13].

Se tem um familiar com DM tipo 1, os testes genéticos, utilizando o score de risco genético para DM tipo 1, podem complementar, não substituir, os testes de autoanticorpos. Obterá assim adicionalmente uma melhor apreciação do nível de risco e a identificação da necessidade de uma monitorização contínua mais atenta. Se tem um familiar de primeiro grau com DM tipo 1, programas como o TrialNet (trialnet.org) e o GPPAD (gppad.org) oferecem rastreio gratuito de autoanticorpos e seguimento, com a possibilidade de participação em estudos de prevenção [9].

O rastreio baseado em autoanticorpos para DM tipo 1 pré-sintomática deve ser feito por pessoas com história familiar de DM tipo 1 ou com risco genético aumentado. O primeiro passo para os familiares é, portanto, a testagem de autoanticorpos, e não os testes genéticos [14].

A DM tipo 1 partilha uma sobreposição de risco genético com outras doenças autoimunes. Até um terço das pessoas com DM tipo 1 já têm ou irão desenvolver pelo menos mais uma doença autoimune ao longo da vida. As doenças autoimunes mais frequentemente associadas à DM tipo 1 são a tiroidite de Hashimoto, a doença de Graves, a doença celíaca, a doença de Addison, o vitiligo, a hepatite autoimune, a miastenia gravis e a anemia perniciosa [15].

Esta sobreposição ocorre porque HLA-DR3 e HLA-DR4 predispõem a múltiplas doenças autoimunes. Aproximadamente 90-95% das pessoas com DM tipo 1 e quase 99% das pessoas com doença celíaca são portadoras de HLA-DQ2 e/ou HLA-DQ8. O gene não-HLA PTPN22 é fator de risco para DM tipo 1, artrite reumatoide, lúpus e doença tiroideia autoimune. Variantes de CTLA4 aumentam o risco tanto de DM tipo 1 como de doença de Graves e tiroidite autoimune. Os síndromes autoimunes poliglandulares monogénicos (mutações do gene AIRE, síndrome IPEX) podem incluir igualmente a DM tipo 1 como uma das múltiplas manifestações autoimunes [16].

Sim, o mais frequente é as pessoas serem apenas portadoras dos genes de risco, sem desenvolver DM tipo 1. Aproximadamente 30–40% da população geral é portadora de pelo menos uma variante HLA de alto risco (DR3 ou DR4), mas apenas cerca de 0,4% das pessoas desenvolvem DM tipo 1 ao longo da vida. Mesmo a combinação HLA mais arriscada (heterozigoto DR3/DR4) confere um risco absoluto ao longo da vida de aproximadamente 5–7% na ausência de história familiar positiva [4].

Isto demonstra que a suscetibilidade genética é necessária, mas não suficiente. A DM tipo 1 requer uma combinação de predisposição genética, fatores desencadeantes ambientais e ativação autoimune (comprovada pelo aparecimento de autoanticorpos insulares), que atuam numa sequência específica [14].

A DM tipo 1 surge através de uma interação genes–ambiente em que a suscetibilidade genética cria o alicerce e os fatores ambientais atuam como desencadeantes que iniciam e/ou aceleram a destruição autoimune das células beta pancreáticas [17].

Os principais fatores ambientais possivelmente implicados são as infeções virais, que podem desencadear a autoimunidade por mimetismo molecular ou por lesão direta das células beta nos indivíduos geneticamente suscetíveis. O gene não-HLA IFIH1 (que codifica um sensor para a presença de vírus) fornece uma ligação genética direta entre a exposição a vírus e a ativação autoimune. Os fatores alimentares foram investigados, com resultados variáveis [17].