📘 Moștenirea genetică și riscul de diabet de tip 1

Genele HLA (Human Leukocyte Antigen), situate pe cromozomul 6, codifică componente esențiale pentru capacitatea sistemului tău imunitar de a distinge între celulele proprii și cele străine. În DZ tip 1, anumite variante HLA determină sistemul imunitar să recunoască în mod greșit celulele beta pancreatice ca fiind o infecție, declanșând un atac autoimun, care le distruge progresiv [1].

Regiunea HLA contribuie cu aproximativ jumătate din riscul genetic total pentru DZ tip 1. Cele mai predispozante subtipuri de HLA DR3-DQ2 și DR4-DQ8. Dacă porți ambele subtipuri simultan (heterozigot DR3/DR4), riscul tău este cel mai ridicat dintre toate combinațiile HLA (peste 15X). Aproximativ 90–95% dintre persoanele cu DZ tip 1 poartă HLA-DR3 și/sau HLA-DR4, comparativ cu circa 40% din populația generală [1, 2].

Da. Nu toate variantele HLA cresc riscul. Dacă porți o alelă HLA protectoare, probabilitatea ta de a dezvolta DZ tip 1 este semnificativ mai mică, chiar dacă alți factori de risc sunt prezenți. Aceasta înseamnă că sistemul HLA funcționează atât ca un accelerator, cât și ca o frână a riscului autoimun [1].

Cele mai importante alele protectoare includ DRB1*1501 și DQB1*0602 (DQ6). Varianta DQB1*0602 se găsește la aproximativ 20% din populația generală, dar la mai puțin de 1% din pacienții cu DZ tip 1. Chiar dacă porți și o variantă cu risc ridicat (pe celălalt cromozom 6), prezența DQB1*0602 îi anulează efectul și continuă să îți reducă semnificativ riscul de a dezvolta DZ tip 1 [3].

Dacă ai DZ tip 1, riscul fratelui sau al surorii tale de a dezvolta boala pe tot parcursul vieții lor este de aproximativ 6–10%, comparativ cu un risc pe viață în populația generală de aproximativ 0,4%. Acest risc variază în funcție de gradul de identitate HLA între voi. Dacă fratele tău este HLA-identic cu tine, riscul crește la aproximativ 15–25%. Dacă împărtășiți doar unul din cele două locații HLA, riscul este de circa 5–7%, iar dacă nu aveți în comun nicio variantă HLA, riscul scade la aproximativ 1% sau chiar mai puțin [4].

Concordanța la gemenii dizigoți (fiecare cu placenta lui) pentru DZ tip 1 este similară cu cea a fraților non-gemeni. Aceste cifre subliniază importanța monitorizării rudelor de gradul 1 al persoanelor afectate prin programe de screening pentru autoanticorpi [4].

Riscul pentru copil depinde de care părinte este afectat și de genotipul HLA specific. Dacă tatăl are DZ tip 1, riscul copilului este de aproximativ 6–9%. Dacă mama are DZ tip 1, riscul este mai mic, de aproximativ 2–4%. Motivul acestei diferențe nu este pe deplin înțeles, dar ar putea implica mecanisme de toleranță imună maternă din timpul sarcinii [5].

Dacă ambii părinți au DZ tip 1, riscul copilului crește până la aproximativ 25%, apropiindu-se de rata de concordanță observată la gemenii monozigoți (împart aceeași placentă). Aceste modele de transmitere confirmă că DZ tip 1 nu se moștenește printr-un tipar simplu (mendelian), ci urmează un model complex (poligenic) în care mulți factori genetici și de mediu determină dacă boala se manifestă în final [5, 6].

Aproximativ 90% dintre persoanele care dezvoltă DZ tip 1 nu au o rudă cunoscută cu aceeași boală. Aceasta se întâmplă din mai multe motive importante. În primul rând, DZ tip 1 este o boală care necesită alinierea mai multor gene de risc în același individ (poligenică), iar fiecare dintre aceste gene poate fi purtată silențios de membrii familiei care nu dezvoltă niciodată boala, dar le transmit mai departe [4].

În al doilea rând, genele de risc sunt frecvente în populația generală (aproximativ 40% poartă HLA-DR3 sau DR4), dar doar o fracțiune foarte mică a purtătorilor progresează către autoimunitate și boală clinică. În al treilea rând, factorii declanșatori de mediu (infecții virale, factori alimentari, modificări ale microbiomului) sunt esențiali pentru inițierea procesului autoimun la un individ susceptibil genetic. Majoritatea purtătorilor de gene de risc nu sunt niciodată expuși la combinația potrivită de factori declanșatori în fereastra critică de susceptibilitate [7].

Scorul de risc genetic pentru DZ tip 1 (T1D-GRS) este o valoare numerică care combină efectele mai multor variante genetice (HLA și non-HLA) într-un singur număr. Acesta care reflectă susceptibilitatea ta genetică globală de a dezvolta DZ tip 1. Există peste 80 de locații genetice asociate cu riscul de DZ tip 1. Aproximativ jumătate din riscul genetic este legat de regiunea HLA, iar restul în altă parte (non-HLA) [8].

Scorul T1D-GRS aplicat în screeningul populațional ar putea identifica peste două treimi dintre persoanele care vor dezvolta DZ tip 1. Această abordare ar permite testarea țintită a autoanticorpilor în subsetul de persoane cu risc maxim genetic, îmbunătățind raportul cost-eficiență. Scorul T1D-GRS ar mai putea fi folosit pentru clasificarea tipului de diabet și posibil în evaluarea prognosticului [8].

Da. Screeningul genetic neonatal pentru riscul de DZ tip 1 este deja utilizat în mai multe programe de cercetare, dar și populaționale la nivel mondial. Abordarea folosește scorul de risc genetic bazat pe variante HLA și non-HLA pentru a identifica subsetul de nou-născuți cu cel mai ridicat risc genetic. Aceștia sunt apoi urmăriți prin testarea periodică a autoanticorpilor [9].

Astfel de programe de screening sunt disponibile în Europa (Fr1da în Germania, GPPAD – gppad.org), Australia (type1screen.org) și Statele Unite (TrialNet – trialnet.org, ASK Health – askhealth.org, CASCADE Kids – cascadekids.org) [10].

În timp ce regiunea HLA contribuie cu aproximativ 50% din riscul genetic, restul provine din multiple locații non-HLA, răspândiți în întregul genom, fiecare cu un efect individual mic. Peste 80 de locații non-HLA au fost confirmate prin studii de asociere genomică (GWAS). Variații în gena insulinei (cromozomul 11) afectează expresia insulinei în timus în perioada de antrenament al sistemului imun privind toreanța față de insulină. Acesta este al doilea locus genetic ca importanță, după HLA [11].

Alte locații non-HLA importante pentru riscul genetic sunt PTPN22 (legătură cu autoanticorpii anti tirozin fosfatază), CTLA4 (dirijează limfocitele T citotoxice), IL2RA (receptor esențial pentru funcționarea celulelor T reglatoare) și IFIH1 (senzorul pentru viruși merge prost). Majoritatea variantelor de risc non-HLA se află în regiuni care influențează mai degrabă expresia genelor respective decât structura proteinelor ce rezultă din ele [7].

Dacă geamănul tău identic (monozigot) are DZ tip 1, riscul tău pe viață de a dezvolta boala este de aproximativ 30–70%. Această variabilitate depinde de durata urmăririi și interacțiunea cu factorii de mediu [12].

Faptul că nu avem o concordanță de 100% însemnă că genetica singură nu poate duce la apariția DZ tip 1. Dacă boala ar fi pur genetică, gemenii identici ar fi întotdeauna ambii afectați. Discordanța rămasă este atribuită factorilor de mediu și modificărilor epigenetice [12].

Etnia influențează semnificativ riscul de DZ tip 1, în principal prin diferențele de frecvență a variantelor HLA de risc și protectoare în diverse populații. DZ tip 1 apare cel mai frecvent în populațiile de origine nord-europeană și cel mai rar în populațiile est-asiatice și din Africa subsahariană [13].

Aceste diferențe corespund prevalenței variantelor HLA cu risc ridicat, care sunt mai frecvente în populațiile europene. Totuși, DZ tip 1 apare în toate grupurile etnice din lume, iar incidența sa crește la nivel global, inclusiv în regiuni cu incidență istoric scăzută, cum ar fi părți din Asia și Africa [13].

Dacă ai o rudă cu DZ tip 1, testarea genetică, utilizând scorul de risc genetic pentru DZ tip 1 poate completa, nu înlocui, testarea autoanticorpilor. Vei obține astfel suplimentar o mai bună apreciere a nivelului de risc și identificarea nevoii de monitorizare continuă mai atentă. Dacă ai o rudă de gradul I cu DZ tip 1, programe precum TrialNet (trialnet.org) și GPPAD (gppad.org) oferă screening gratuit al autoanticorpilor și urmărire, cu posibilitatea înrolării în studii de prevenție [9].

Screeningul bazat pe autoanticorpi pentru DZ tip 1 presimptomatic ar trebui făcut de persoanele fie cu istoric familial de DZ tip 1, fie cu risc genetic crescut. Primul pas pentru rude este deci testarea autoanticorpilor, nu testarea genetică [14].

DZ tip 1 partajează o suprapunere a riscului genetic cu alte boli autoimune. Până la o treime dintre persoanele cu DZ tip 1 au deja sau vor dezvolta cel puțin încă o afecțiune autoimună pe parcursul vieții. Cele mai frecvente afecțiuni autoimune asociate DZ tip 1 sunt tiroidita Hashimoto, boala Graves, boala celiacă, boala Addison, vitiligo, hepatita autoimună, miastenia gravis și anemia pernicioasă [15].

Această suprapunere apare deoarece HLA-DR3 și HLA-DR4 predispun la multiple afecțiuni autoimune. Aproximativ 90-95% dintre persoanele cu DZ tip 1 și aproape 99% dintre cele cu boală celiacă poartă HLA-DQ2 și/sau HLA-DQ8. Gena non-HLA PTPN22 este factor de risc pentru DZ tip 1, poliartrita reumatoidă, lupus și boala tiroidiană autoimună. Variante de CTLA4 cresc riscul atât de DZ tip 1, cât și de boală Graves și tiroidită autoimună. Sindroamele autoimune poliglandulare monogenice (mutații ale genei AIRE, sindromul IPEX) pot include, de asemenea, DZ tip 1 ca una dintre multiplele manifestări autoimune [16].

Da, cel mai frecvent oamenii doar poartă genele de risc, fără să facă DZ tip 1. Aproximativ 30–40% din populația generală poartă cel puțin o variantă HLA cu risc ridicat (DR3 sau DR4), dar doar aproximativ 0,4% dintre oameni dezvoltă DZ tip 1 pe parcursul vieții. Chiar și cea mai riscantă combinație HLA (heterozigot DR3/DR4) conferă un risc absolut pe viață de aproximativ 5–7% în absența unui istoric familial pozitiv [4].

Aceasta demonstrează că susceptibilitatea genetică este necesară, dar nu suficientă. DZ tip 1 necesită o combinație de predispoziție genetică, factori declanșatori de mediu și activare autoimună (dovedită prin apariția autoanticorpilor insulari), care acționează într-o secvență specifică [14].

DZ tip 1 apare printr-o interacțiune gene–mediu în care susceptibilitatea genetică creează fundamentul, iar factorii de mediu acționează ca factori declanșatori, care inițiază și / sau accelerează distrugerea autoimună a celulelor beta pancreatice [17].

Principalii factori de mediu posibil implicați sunt infecțiile virale care pot declanșa autoimunitatea prin mimetism molecular sau prin afectarea directă a celulelor beta la indivizii susceptibili genetic. Gena non-HLA IFIH1 (care codifică un senzor pentru prezența virușilor) furnizează o legătură genetică directă între expunerea la virusuri și activarea autoimună. Factorii alimentari au fost investigați, cu rezultate variabile [17].