📘 Infecțiile virale și bacteriene în diabetul de tip 1

Un virus poate declanșa distrugerea celulelor beta pancreatice prin cinci mecanisme principale. Primul ar fi asemănarea moleculară, care apare atunci când proteinele virale seamănă ca structură cu unele zone (autoantigene) ale celulelor beta. Celulele sistemului imun (limfocitele T) se activează inițial împotriva virusului și atacă ulterior și celulele beta. De exemplu, o proteină specială (2C) din virusul Coxsackie B4 seamănă foarte mult cu zonele GAD65 din celula beta. Al doilea mecanism, distrugerea directă a celulelor presupune infectarea celulelor beta, multiplicarea virală în interiorul celulelor și distrugerea lor. Al treilea mecanism, de victimă colaterală presupune crearea unui mediu proinflamator nociv în jurul celulelor beta, care activează limfocitele T autoreactive din zonă, fără să existe o reactivitate încrucișată cu virusul. “Furtuna citokinică” asociată infecției cu SARS-CoV-2 s-ar putea încadra și ea la acest mecanism [1].

Al patrulea mecanism, infecția persistentă presupune ca virusurile să realizeze infecții cronice în celulele beta și celulele din canalele pancreatice, cu un număr mic de viruși în fiecare celulă. Prezența cronică a virușilor în aceste celule provoacă stres (la nivelul reticulului endoplasmatic) și eliberarea de mici fragmente de celule, care sunt iritative pentru sistemul imun. Coxsackievirus B poate persista în celulele beta, ductale pancreatice, intestin și timus, acestea servind ca rezervoare pentru o reinfecție majoră oricând în viitor. Al cincilea mecanism, activarea nediscriminatorie (superantigenică), implică legarea unor fragmente de virus de către limfocitele T, care se activează împotriva unui spectru larg de posibili inamici, printre care (din greșeală) se află și celulele beta [2].

Vârsta la care copilul se confruntă cu o infecție virală este crucială pentru riscul de a dezvolta diabet de tip 1, deoarece primii ani de viață reprezintă o fereastră critică de maturizare imunitară. Infecțiile prelungite cu Enterovirus B (nu cele scurte, izolate) în primii ani de viață sunt asociate cu dezvoltarea autoimunității insulare. Infecțiile respiratorii în primele șase luni de viață cresc semnificativ riscul de a dezvolta ulterior autoanticorpi (cu excepția unui virus respirator numit adenovirus C), subliniind astfel vulnerabilitatea sugarilor [3].

După trecerea primelor șase luni de viață, dacă primele infecții virale apar la vârsta de 6-12 luni, ele se pare că sunt asociate cu un risc mai mic de diabet de tip 1. Acest lucru sugerează că expunerea virală timpurie poate avea și un efect protector, de antrenare imunitară, consistent cu ipoteza igienei. Expunerea la infecții virale în copilăria timpurie, când are loc maturarea sistemului imunitar poate contribui la explicarea faptului că incidența diabetului de tip 1 crește în prezent cel mai rapid la copiii sub cinci ani [4].

Dintre toate virusurile studiate, enterovirusurile (în special Coxsackievirus B) se asociază cel mai puternic cu diabetul de tip 1. Virusul rubeolic (în infecția congenitală) a fost asociat cu dezvoltarea diabetului la 12-20% dintre pacienții cu sindrom de rubeolă congenitală. Programele de vaccinare actuale elimină practic acest risc. SARS-CoV-2 este al treilea virus cu dovezi semnificative, fiind asociat cu un risc cu 42% mai mare de descoperire a unui diabet de tip 1 (după infecția COVID-19) la copii [2].

Dintre virusurile asociate, dar cu dovezi mai limitate, rotavirusul este studiat cel mai intens în ultima perioadă. Există aici un mimetism molecular (asemănare) între o proteină a rotavirusului și unele mici fragmente din celulele beta pancreatice (autoantigenele IA-2 și GAD65). Virusul oreionului a fost asociat istoric cu diabetul de tip 1. Vaccinarea MMR elimină complet acest risc. Virusul Epstein-Barr nu prezintă dovezi clare de asociere cu diabetul de tip 1, iar citomegalovirusul are dovezi mixte, cu studii pro și contra. Sunt în curs de evaluare parechovirusurile, parvovirusul B19 și virusurile gripale, cu rezultate inițiale sugerând o asociere, dar cel mai probabil slabă.

Enterovirusurile, în special Coxsackievirus B sunt considerate principalii factori de mediu implicați în apariția diabetului de tip 1. Studiul DiViD (Diabetes Virus Detection), primul studiu care a colectat țesut pancreatic de la pacienți în viață cu DZ tip 1 nou diagnosticat, a detectat enterovirusuri vii în pancreasul tuturor celor șase pacienți studiați (versus 2/11 controale). Studiul TEDDY, cel mai mare studiu prospectiv de cohortă urmărită încă de la naștere a analizat virusurile din fecale (viromul fecal) și a găsit o asociere între infecțiile prelungite cu Enterovirus B (nu cele scurte sau izolate) și dezvoltarea autoimunității insulare [3].

Tratamentul antiviral timp de șase luni la copiii cu diabet de tip 1 nou descoperit reduce la jumătate rata declinul peptidului C (11% în grupul tratat versus 24% în grupul placebo) [5]. Alte studii prospective de cohortă din naștere care au consolidat dovezile includ DIPP (Finlanda), DAISY (Colorado, SUA), MIDIA (Norvegia) și BABYDIET (Germania). Copiii care dezvoltă ulterior autoimunitate insulară au o activare imunitară antivirală deficitară la infecția cu enterovirus, sugerând că susceptibilitatea genetică la DZ tip 1 include și o vulnerabilitate imunologică la enterovirusuri (sistemul imun nu le atacă eficient) [4].

Dovezile care leagă rotavirusul de diabetul de tip 1 se bazează pe trei tipuri de dovezi: mimetismul molecular, modelele animale și datele epidemiologice post-vaccinare. Un mic fragment de proteină din rotavirus prezintă o identitate de 56% și similaritate de 100% cu o zonă importantă din autoantigenul insular IA-2 și mai există încă unul cu o identitate de 75% cu o porțiune din GAD65. Ambele zone de risc din rotavirus se leagă de molecula HLA-DR4, care conferă susceptibilitate pentru diabetul de tip 1. Într-un studiu de urmărire prospectivă a copiiilor cu risc genetic mare pentru DZ tip 1, 86% dintre anticorpii anti-IA-2, 62% dintre anticorpii anti-insulină și 50% dintre anticorpii anti-GAD au apărut sau au crescut suplimentar după o infecție cu rotavirus [6].

Datele epidemiologice privind efectul protector al vaccinării anti-rotavirus asupra incidenței DZ tip 1 sunt promițătoare. Un studiu recent a confirmat scăderea incidenței în 7 din 8 țări analizate. O meta-analiza recentă, pe 4,4 milioane de copii a calculat un risc cu 13% mai scăzut la copiii vaccinați [7].

În timpul pandemiei de COVID-19, cazurile de hiperglicemie, cetoacidoză diabetică și diabet nou diagnosticat au crescut, sugerând că virusul SARS-CoV-2 poate fi un factor declanșator al diabetului de tip 1. Studii de laborator au demonstrat că SARS-CoV-2 poate infecta direct atât celulele beta pancreatice (pancreasul endocrin), cât și celulele responsabile de secreția enzimelor digestive (pancreasul exocrin). Infecția virală reduce capacitatea de secreție a insulinei și induce moartea unor celule beta prin decizia lor, pentru a le proteja pe celelalte (apoptoză). Incidența DZ tip 1 a fost cu 14% mai mare în primul an de pandemie și cu 27% mai mare în al doilea an. Per ansamblu, cetoacidoza diabetică la debut a crescut cu 26%. Riscul declanșării formei hiperglicemice a DZ tip 1 după infecția SARS-CoV-2 a fost cu 42% mai mare, crescând la +67% la copiii sub 12 ani [8].

Factorii indirecți ai pandemiei (acces redus la servicii medicale, întârzieri diagnostice, izolare socială) e posibil să fi fost totuși mai importanți decât infecția virală directă. Se pare că totuși nu există o asociere semnificativă între infecția SARS-CoV-2 și autoimunitatea presimptomatică a DZ tip 1 (stadiile 1 și 2) [1].

Registrul CoviDIAB este un registru internațional de pacienți cu diabet nou apărut asociat infecției cu COVID-19. A fost fondat de un grup de 17 experți internaționali în diabet și anunțat în New England Journal of Medicine în iunie 2020. Registrul a fost creat pentru a investiga relația bidirecțională observată între COVID-19 și diabet. Diabetul crește severitatea COVID-19 (20-30% dintre decesele COVID-19 au survenit la persoane care aveau și diabet), iar pe de altă parte sunt multe cazuri de diabet nou diagnosticat raportate la pacienți cu COVID-19 [9].

Registrul CoviDIAB (accesibil la covidiab.e-dendrite.com) colectează date clinice detaliate despre pacienții cu hiperglicemie confirmată, infecție COVID-19 documentată, fără istoric de diabet și cu valori anterioare normale ale hemoglobinei glicate (HbA1c). Scopurile principale sunt stabilirea amplorii și fenotipului diabetului nou apărut asociat COVID-19, investigarea caracteristicilor epidemiologice, a patogenezei și obținerea de indicii privind managementul adecvat al acestor pacienți. O întrebare fundamentală la care încearcă să răspundă registrul este dacă diabetul post-COVID reprezintă DZ tip 1 clasic, DZ tip 2 sau posibil o formă nouă de diabet.

Există trei strategii de vaccinare relevante din perspectiva prevenției DZ tip 1: vaccinarea anti-rotavirus, vaccinarea anti-rubeolă și dezvoltarea unui vaccin anti-enterovirus. Vaccinarea anti-rotavirus are cele mai bune studii privind scăderea incidenției DZ tip 1 după introducerea acestei vaccinări [7]. Vaccinarea anti-rubeolă (componenta din vaccinul ROR/MMR) a eliminat practic sindromul de rubeolă congenitală în țările dezvoltate și odată cu acesta, diabetul asociat rubeolei congenitale.

Cea mai inovatoare abordare este dezvoltarea în prezent a unui vaccin multivalent, inactivat, care vizează virușii Coxsackie B 1-5. Rațiunea științifică se bazează pe dovezile că infecțiile cu acești viruși sunt factori de mediu implicați în apariția DZ tip 1. Vaccinul este conceput special pentru a preveni infecțiile acute și posibil astfel distrugerea autoimună a celulelor beta [10].

Deși dovezile sunt mai puțin directe decât pentru virusuri, alterările microbiomului intestinal și anumite infecții bacteriene pot contribui și ele la apariția DZ tip 1. Există biomarkeri microbieni intestinali la sugari de un an asociați cu apariția în viitor a DZ tip 1 [11]. E posibil ca modificarea florei intestinale să ducă la o trecere mai ușoară a unor toxine din intestinul gros către sânge, cu efecte încă necunoscute pe mecanismele legate de apariția DZ tip 1.

Un agent bacterian studiat mai atent este Mycobacterium avium subspecia paratuberculosis (MAP), care este asociat semnificativ cu DZ tip 1. Se pare că există o asociere foarte puternică între prezența anticorpilor anti-MAP și DZ tip 1, dar fără nicio asociere cu diabetul de tip 2 [12]. Sardinia, care are probabil în prezent cea mai mare incidență a DZ tip 1 din lume (~74/100.000, devansând Finlanda) prezintă o incidență deosebit de ridicată a infecției cu MAP.

Relația dintre infecțiile repetate din copilăria timpurie și riscul de DZ tip 1 este complexă. Ipoteza igienei sugerează că reducerea expunerii la infecții în copilăria timpurie (urbanizare, igienă excesivă, antibiotice) privează sistemul imunitar de antrenamentul necesar pentru a face cât mai bine diferența între agresiunile din afară și ceea ce reprezintă propriul corp. Crește astfel riscul de boli autoimune. Această ipoteză este susținută de incidența mai mare a DZ tip 1 în țările cu nivel de igienă mai ridicat (de ex. Finlanda, Suedia) comparativ cu cele cu nivel mai scăzut (de ex. Rusia, România). Ipoteza acceleratorului se concentrează pe rezistența la insulină și stresul metabolic ca factori care accelerează pierderea celulelor beta, inițiată prin orice alt mecanism, cunoscut sau nu. Infecțiile repetate pot contribui prin producția de diverse substanțe rezultate inclusiv din bătălia cu sistemul imun, care cresc rezistența la insulină [13].

Ipoteza câmpului fertil propune ca inflamația indusă de infecția virală să fertilizeze mediul pancreatic, creând astfel condițiile favorabile generării de limfocite T autoreactive, pentru o perioadă limitată de timp. Efectul infecțiilor depinde de tipul, cantitatea, momentul și durata acestora, precum și de fondul genetic al copilului. Infecțiile prelungite cu Enterovirus B sunt dăunătoare, în timp ce expunerea precoce la adenovirusuri poate fi protectoare [4].