Le mimétisme moléculaire dans le diabète de type 1

Le mimétisme moléculaire est le concept selon lequel un agent externe (virus, bactérie ou parasite) peut avoir à sa surface de courts fragments protéiques (appelés épitopes) qui ressemblent à certaines zones des protéines des tissus humains. Le système immunitaire reconnaît les envahisseurs en lisant notamment ces courts fragments. Lorsqu'un épitope microbien et un épitope du propre organisme partagent une ressemblance suffisamment grande, les anticorps et les lymphocytes T activés contre le microbe peuvent attaquer par erreur les propres cellules — une forme de « feu ami » [1].

Le mécanisme commence après l'infection aiguë, lorsque le système immunitaire produit des clones de lymphocytes T et B spécifiques contre le microbe agresseur. Si le récepteur des lymphocytes T ou les anticorps des lymphocytes B reconnaissent aussi un fragment d'une protéine propre, l'attaque devient auto-immune. En essence, le microbe « porte un masque » qui ressemble à une protéine propre, et le système immunitaire ne distingue plus correctement ce qui lui appartient de ce qui est étranger. Toutefois, dans l'apparition du DT1, le mimétisme moléculaire est un mécanisme plausible, mais pas universel [1].

L'organisme a deux niveaux de sécurité qui empêchent le système immunitaire d'attaquer ses propres cellules. Le premier est la tolérance centrale, dans le thymus, où les lymphocytes T « vont à l'école » durant l'enfance. Là, le gène AIRE (Autoimmune Regulator) présente aux jeunes lymphocytes T des milliers de protéines propres, y compris l'insuline et d'autres antigènes des cellules bêta, et les lymphocytes T qui réagissent aux protéines propres sont éliminés. Les mutations du gène AIRE produisent le syndrome APECED (qui inclut un diabète auto-immun), preuve que la tolérance centrale est essentielle [2].

Le second niveau est la tolérance périphérique : les lymphocytes T régulateurs suppriment tout lymphocyte T autoréactif échappé du premier filet de sécurité du thymus. Chez les personnes génétiquement susceptibles, les deux filets de sécurité peuvent échouer. Le risque génétique le plus fort vient de la région HLA sur le chromosome 6, surtout les sous-types DR3-DQ2 et DR4-DQ8, et la réactivité croisée est le pont entre une infection ordinaire et l'auto-immunité [2].

Les quatre auto-anticorps qui définissent l'auto-immunité dans le DT1 sont les anticorps anti-insuline (IAA), anti-décarboxylase de l'acide glutamique 65 kDa (GAD), anti-tyrosine phosphatase (IA-2) et anti-transporteur 8 du zinc (ZnT8). Ces auto-anticorps n'attaquent pas et ne détruisent pas les cellules bêta, mais les mêmes protéines sont la cible des lymphocytes T autoréactifs, qui se rendent personnellement dans le pancréas pour détruire les cellules bêta. Il existe des similitudes de séquence entre des épitopes viraux et chacune de ces protéines [3].

Les virus les plus étudiés comme déclencheurs possibles par mimétisme sont le Coxsackievirus B, le rotavirus, d'autres entérovirus (échovirus, entérovirus B), le cytomégalovirus, le virus de la rubéole (dans l'infection congénitale), le virus des oreillons et le SARS-CoV-2. Le concept d'épitopes à séquences similaires se réfère à de courts fragments d'acides aminés (habituellement 5–15 acides aminés) communs entre une protéine virale et un auto-antigène pancréatique, ce qui crée le phénomène de mimétisme moléculaire [3].

Le virus Coxsackie B (en particulier le CVB4) est l'entérovirus le plus étudié dans la pathogenèse du DT1. Sa protéine 2C contient une courte séquence d'acides aminés qui ressemble de manière frappante à un épitope de GAD, l'auto-antigène principal de la cellule bêta. Cette séquence est hautement conservée parmi différentes souches de CVB4 et dans tout le sous-groupe coxsackie B-like, donc l'exposition à elle se répète probablement plusieurs fois au cours de la vie, et elle collabore particulièrement bien avec la molécule HLA-DR3 pour recruter des lymphocytes T autoréactifs anti-GAD [4].

Pendant l'infection, les cellules présentatrices d'antigène traitent la protéine 2C et présentent le fragment responsable du mimétisme, avec le HLA-DR3, aux lymphocytes T CD4+. Ceux-ci se multiplient et, arrivés dans le pancréas, reconnaissent le peptide GAD65 propre comme un ennemi, libèrent l'interféron-gamma et appellent des lymphocytes cytotoxiques CD8+, qui sont ceux qui détruisent les cellules bêta. La plupart des personnes exposées au Coxsackie B ne développent pas de DT1, car l'effet dépend de la présence du sous-type HLA approprié (DR3) et de la coïncidence d'autres facteurs encore inconnus [4].

Le rotavirus, l'une des causes les plus fréquentes de gastro-entérite chez les enfants, a à sa surface une protéine (VP7) avec une zone qui ressemble beaucoup à une portion de la protéine IA-2 des cellules bêta pancréatiques. Les deux fragments (de VP7 et de IA-2) se lient à la molécule HLA-DR4 et sont reconnus absolument de la même façon par les lymphocytes T par leur récepteur dédié. De plus, VP7 a aussi une zone similaire à GAD, donc il imite simultanément deux auto-antigènes pancréatiques (GAD et IA-2) [5].

Le rotavirus a été associé à l'apparition des auto-anticorps spécifiques du DT1 chez les enfants, et la gastro-entérite à rotavirus survient généralement dans les premières années de vie. Les programmes de vaccination antirotavirus semblent modifier la tendance de l'incidence du DT1 chez les enfants, mais les résultats sont pour l'instant purement indicatifs et non uniformes au niveau mondial, donc l'interprétation doit rester prudente. Le mécanisme reste pour l'instant une association, pas une causalité prouvée [5].

Plusieurs analyses bio-informatiques (in silico) ont identifié des zones communes entre certaines protéines du SARS-CoV-2 (surtout la protéine spike et la nucléocapside) et certaines protéines humaines, y compris des antigènes de la sphère endocrine. Les anticorps monoclonaux humains anti-spike et anti-nucléoprotéine réagissent de manière croisée avec des dizaines d'antigènes tissulaires humains. De plus, le SARS-CoV-2 infecte directement les cellules bêta humaines, car celles-ci ont les récepteurs appropriés pour l'incorporation du virus (ACE2 et TMPRSS2) ; l'infection modifie la morphologie de la cellule, réduit les granules d'insuline et diminue la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose [6] [7].

Pendant la pandémie de COVID-19, plusieurs registres ont rapporté une augmentation des nouveaux cas de DT1, mais il y a aussi des études qui ont montré qu'une partie importante représentait en fait une hyperglycémie de stress transitoire, un diabète préexistant non détecté ou des effets de la corticothérapie administrée pour les formes sévères. Le SARS-CoV-2 a la capacité théorique de contribuer à l'auto-immunité spécifique du DT1 (mimétisme moléculaire + infection directe), mais les preuves qu'il peut déclencher un DT1 auto-immun chez des personnes susceptibles sont pour l'instant préliminaires, en cours de recherche [6].

Le mimétisme moléculaire reste une hypothèse au soutien partiel, pas une causalité complètement prouvée. Comme arguments en faveur, il existe des études qui montrent des similitudes de structure entre des portions de virus et des portions de protéines humaines, des lymphocytes T et des anticorps réactifs croisés ont été détectés chez des patients (qui réagissent à la fois avec le virus et avec certaines structures propres), et d'autres arguments viennent d'associations épidémiologiques entre les infections à entérovirus, la rubéole congénitale et d'autres virus et l'apparition plus fréquente chez les enfants des auto-anticorps spécifiques du DT1 [3].

Les limitations sont toutefois importantes. La causalité est difficile à démontrer, car les infections virales surviennent plusieurs années avant le début clinique, et la majorité des personnes exposées ne développent pas de DT1 — par exemple, le Coxsackievirus B et le rotavirus infectent presque tous les enfants du monde, mais seule une minorité atteint l'auto-immunité. Le mimétisme moléculaire est probablement nécessaire dans certains cas, mais pas suffisant à lui seul : il doit agir avec la susceptibilité génétique (HLA), des défauts de tolérance immunitaire et d'autres facteurs environnementaux, comme le microbiote intestinal [3] [8].