O mimetismo molecular na diabetes tipo 1

O mimetismo molecular é o conceito segundo o qual um agente externo (vírus, bactéria ou parasita) pode ter na sua superfície fragmentos proteicos curtos (chamados epítopos) que se parecem com certas zonas das proteínas dos tecidos humanos. O sistema imunitário reconhece os invasores lendo também estes fragmentos curtos. Quando um epítopo microbiano e um epítopo do próprio organismo partilham uma semelhança suficientemente grande, os anticorpos e os linfócitos T ativados contra o micróbio podem atacar por engano as próprias células — uma forma de «fogo amigo» [1].

O mecanismo começa após a infeção aguda, quando o sistema imunitário produz clones de linfócitos T e B específicos contra o micróbio agressor. Se o recetor dos linfócitos T ou os anticorpos dos linfócitos B reconhecerem também um fragmento de uma proteína própria, o ataque torna-se autoimune. Em essência, o micróbio «usa uma máscara» que se parece com uma proteína própria, e o sistema imunitário já não distingue corretamente o que lhe pertence do que é estranho. No entanto, no aparecimento da DM tipo 1, o mimetismo molecular é um mecanismo plausível, mas não universal [1].

O organismo tem dois níveis de segurança que impedem o sistema imunitário de atacar as suas próprias células. O primeiro é a tolerância central, no timo, onde os linfócitos T «vão à escola» durante a infância. Aí, o gene AIRE (Autoimmune Regulator) apresenta aos jovens linfócitos T milhares de proteínas próprias, incluindo a insulina e outros antigénios das células beta, e os linfócitos T que reagem às proteínas próprias são eliminados. As mutações do gene AIRE produzem a síndrome APECED (que inclui diabetes autoimune), prova de que a tolerância central é essencial [2].

O segundo nível é a tolerância periférica: os linfócitos T reguladores suprimem qualquer linfócito T autorreativo que tenha escapado da primeira rede de segurança do timo. Nas pessoas geneticamente suscetíveis, ambas as redes de segurança podem falhar. O risco genético mais forte provém da região HLA no cromossoma 6, sobretudo os subtipos DR3-DQ2 e DR4-DQ8, e a reatividade cruzada é a ponte entre uma infeção comum e a autoimunidade [2].

Os quatro autoanticorpos que definem a autoimunidade na DM tipo 1 são os anticorpos anti-insulina (IAA), anti-descarboxílase do ácido glutâmico 65 kDa (GAD), anti-tirosina fosfatase (IA-2) e anti-transportador 8 de zinco (ZnT8). Estes autoanticorpos não atacam nem destroem as células beta, mas as mesmas proteínas são o alvo dos linfócitos T autorreativos, que se dirigem pessoalmente ao pâncreas para destruir as células beta. Existem semelhanças de sequência entre epítopos virais e cada uma destas proteínas [3].

Os vírus mais estudados como possíveis desencadeadores por mimetismo são o Coxsackievirus B, o rotavírus, outros enterovírus (echovírus, enterovírus B), o citomegalovírus, o vírus da rubéola (na infeção congénita), o vírus da papeira e o SARS-CoV-2. O conceito de epítopos com sequências semelhantes refere-se a fragmentos curtos de aminoácidos (habitualmente 5–15 aminoácidos) comuns entre uma proteína viral e um autoantigénio pancreático, o que cria o fenómeno de mimetismo molecular [3].

O vírus Coxsackie B (em especial o CVB4) é o enterovírus mais estudado na patogénese da DM tipo 1. A sua proteína 2C contém uma sequência curta de aminoácidos que se parece de forma notável com um epítopo de GAD, o autoantigénio principal da célula beta. Esta sequência está altamente conservada em diferentes estirpes de CVB4 e em todo o subgrupo coxsackie B-like, pelo que a exposição a ela se repete provavelmente várias vezes ao longo da vida, e colabora particularmente bem com a molécula HLA-DR3 para recrutar linfócitos T autorreativos anti-GAD [4].

Durante a infeção, as células apresentadoras de antigénio processam a proteína 2C e apresentam o fragmento responsável pelo mimetismo, juntamente com o HLA-DR3, aos linfócitos T CD4+. Estes multiplicam-se e, uma vez no pâncreas, reconhecem o péptido GAD65 próprio como um inimigo, libertam interferão-gama e chamam linfócitos citotóxicos CD8+, que são os que destroem as células beta. A maioria das pessoas expostas ao Coxsackie B não desenvolve DM tipo 1, porque o efeito depende da presença do subtipo HLA adequado (DR3) e da coincidência de outros fatores ainda desconhecidos [4].

O rotavírus, uma das causas mais frequentes de gastroenterite nas crianças, tem na sua superfície uma proteína (VP7) com uma zona que se parece muito com uma porção da proteína IA-2 das células beta pancreáticas. Ambos os fragmentos (de VP7 e de IA-2) ligam-se à molécula HLA-DR4 e são reconhecidos exatamente da mesma forma pelos linfócitos T através do seu recetor dedicado. Além disso, a VP7 tem também uma zona semelhante a GAD, pelo que imita simultaneamente dois autoantigénios pancreáticos (GAD e IA-2) [5].

O rotavírus foi associado ao aparecimento dos autoanticorpos específicos da DM tipo 1 nas crianças, e a gastroenterite por rotavírus surge geralmente nos primeiros anos de vida. Os programas de vacinação antirrotavírus parecem modificar a tendência da incidência da DM tipo 1 nas crianças, mas os resultados são por agora puramente orientativos e não uniformes a nível mundial, pelo que a interpretação deve permanecer prudente. O mecanismo permanece por agora uma associação, não uma causalidade comprovada [5].

Várias análises bioinformáticas (in silico) identificaram zonas comuns entre algumas proteínas do SARS-CoV-2 (sobretudo a proteína spike e a nucleocápside) e algumas proteínas humanas, incluindo antigénios da esfera endócrina. Os anticorpos monoclonais humanos anti-spike e anti-nucleoproteína reagem de forma cruzada com dezenas de antigénios tecidulares humanos. Além disso, o SARS-CoV-2 infeta diretamente as células beta humanas, porque estas têm os recetores adequados para a incorporação do vírus (ACE2 e TMPRSS2); a infeção modifica a morfologia da célula, reduz os grânulos de insulina e diminui a secreção de insulina estimulada pela glicose [6] [7].

Durante a pandemia de COVID-19, vários registos relataram um aumento dos novos casos de DM tipo 1, mas há também estudos que mostraram que uma parte importante representava na realidade hiperglicemia de stress transitória, diabetes preexistente não detetada ou efeitos da corticoterapia administrada para as formas graves. O SARS-CoV-2 tem a capacidade teórica de contribuir para a autoimunidade específica da DM tipo 1 (mimetismo molecular + infeção direta), mas as provas de que pode desencadear uma DM tipo 1 autoimune em pessoas suscetíveis são por agora preliminares, em curso de investigação [6].

O mimetismo molecular continua a ser uma hipótese com apoio parcial, não uma causalidade completamente comprovada. Como argumentos a favor existem estudos que mostram semelhanças de estrutura entre porções de vírus e porções de proteínas humanas, foram detetados linfócitos T e anticorpos reativos cruzados em doentes (que reagem tanto com o vírus como com algumas estruturas próprias), e outros argumentos provêm de associações epidemiológicas entre as infeções por enterovírus, a rubéola congénita e outros vírus e o aparecimento mais frequente nas crianças dos autoanticorpos específicos da DM tipo 1 [3].

No entanto, as limitações são importantes. A causalidade é difícil de demonstrar, porque as infeções virais surgem vários anos antes do início clínico, e a maioria das pessoas expostas não desenvolve DM tipo 1 — por exemplo, o Coxsackievirus B e o rotavírus infetam quase todas as crianças do mundo, mas apenas uma minoria chega à autoimunidade. O mimetismo molecular é provavelmente necessário em alguns casos, mas não suficiente por si só: tem de atuar em conjunto com a suscetibilidade genética (HLA), defeitos de tolerância imunitária e outros fatores ambientais, como a microbiota intestinal [3] [8].