Mimetismo molecular en la diabetes tipo 1

El mimetismo molecular es el concepto según el cual un agente externo (virus, bacteria o parásito) puede tener en su superficie fragmentos proteicos cortos (llamados epítopos) que se parecen a ciertas zonas de las proteínas de los tejidos humanos. El sistema inmunitario reconoce a los invasores leyendo también estos fragmentos cortos. Cuando un epítopo microbiano y un epítopo del propio organismo comparten un parecido suficientemente grande, los anticuerpos y los linfocitos T activados contra el microbio pueden atacar por error las propias células — una forma de «fuego amigo» [1].

El mecanismo comienza después de la infección aguda, cuando el sistema inmunitario produce clones de linfocitos T y B específicos contra el microbio agresor. Si el receptor de los linfocitos T o los anticuerpos de los linfocitos B reconocen también un fragmento de una proteína propia, el ataque se vuelve autoinmune. En esencia, el microbio «lleva una máscara» que se parece a una proteína propia, y el sistema inmunitario ya no distingue correctamente lo que le pertenece de lo que es extraño. Sin embargo, en la aparición de la DM1, el mimetismo molecular es un mecanismo plausible, pero no universal [1].

El organismo tiene dos niveles de seguridad que impiden que el sistema inmunitario ataque sus propias células. El primero es la tolerancia central, en el timo, donde los linfocitos T «van a la escuela» durante la infancia. Allí, el gen AIRE (Autoimmune Regulator) presenta a los jóvenes linfocitos T miles de proteínas propias, incluida la insulina y otros antígenos de las células beta, y los linfocitos T que reaccionan a las proteínas propias son eliminados. Las mutaciones del gen AIRE producen el síndrome APECED (que incluye diabetes autoinmune), prueba de que la tolerancia central es esencial [2].

El segundo nivel es la tolerancia periférica: los linfocitos T reguladores suprimen cualquier linfocito T autorreactivo que haya escapado de la primera red de seguridad del timo. En las personas genéticamente susceptibles, ambas redes de seguridad pueden fallar. El riesgo genético más fuerte proviene de la región HLA en el cromosoma 6, sobre todo los subtipos DR3-DQ2 y DR4-DQ8, y la reactividad cruzada es el puente entre una infección común y la autoinmunidad [2].

Los cuatro autoanticuerpos que definen la autoinmunidad en la DM1 son los anticuerpos antiinsulina (IAA), antidescarboxilasa del ácido glutámico 65 kDa (GAD), antitirosina fosfatasa (IA-2) y antitransportador 8 de zinc (ZnT8). Estos autoanticuerpos no atacan ni destruyen las células beta, pero las mismas proteínas son el objetivo de los linfocitos T autorreactivos, que se dirigen personalmente al páncreas para destruir las células beta. Existen similitudes de secuencia entre epítopos virales y cada una de estas proteínas [3].

Los virus más estudiados como posibles desencadenantes por mimetismo son el Coxsackievirus B, el rotavirus, otros enterovirus (echovirus, enterovirus B), el citomegalovirus, el virus de la rubéola (en la infección congénita), el virus de las paperas y el SARS-CoV-2. El concepto de epítopos con secuencias similares se refiere a fragmentos cortos de aminoácidos (habitualmente 5–15 aminoácidos) comunes entre una proteína viral y un autoantígeno pancreático, lo que crea el fenómeno de mimetismo molecular [3].

El virus Coxsackie B (en especial el CVB4) es el enterovirus más estudiado en la patogenia de la DM1. Su proteína 2C contiene una secuencia corta de aminoácidos que se parece de forma llamativa a un epítopo de GAD, el autoantígeno principal de la célula beta. Esta secuencia está altamente conservada en distintas cepas de CVB4 y en todo el subgrupo coxsackie B-like, por lo que la exposición a ella se repite probablemente varias veces a lo largo de la vida, y colabora especialmente bien con la molécula HLA-DR3 para reclutar linfocitos T autorreactivos anti-GAD [4].

Durante la infección, las células presentadoras de antígeno procesan la proteína 2C y presentan el fragmento responsable del mimetismo, junto con HLA-DR3, a los linfocitos T CD4+. Estos se multiplican y, una vez en el páncreas, reconocen el péptido GAD65 propio como un enemigo, liberan interferón-gamma y llaman a linfocitos citotóxicos CD8+, que son los que destruyen las células beta. La mayoría de las personas expuestas al Coxsackie B no desarrollan DM1, porque el efecto depende de la presencia del subtipo HLA adecuado (DR3) y de la coincidencia de otros factores aún desconocidos [4].

El rotavirus, una de las causas más frecuentes de gastroenteritis en los niños, tiene en su superficie una proteína (VP7) con una zona que se parece mucho a una porción de la proteína IA-2 de las células beta pancreáticas. Ambos fragmentos (de VP7 y de IA-2) se unen a la molécula HLA-DR4 y son reconocidos absolutamente igual por los linfocitos T mediante su receptor dedicado. Además, VP7 también tiene una zona similar a GAD, por lo que imita simultáneamente dos autoantígenos pancreáticos (GAD e IA-2) [5].

El rotavirus se ha asociado con la aparición de los autoanticuerpos específicos de la DM1 en los niños, y la gastroenteritis por rotavirus aparece generalmente en los primeros años de vida. Los programas de vacunación antirrotavirus parecen modificar la tendencia de la incidencia de la DM1 en los niños, pero los resultados son por ahora puramente orientativos y no uniformes a nivel mundial, por lo que la interpretación debe seguir siendo prudente. El mecanismo sigue siendo por ahora una asociación, no una causalidad probada [5].

Varios análisis bioinformáticos (in silico) han identificado zonas comunes entre algunas proteínas del SARS-CoV-2 (sobre todo la proteína spike y la nucleocápside) y algunas proteínas humanas, incluidos antígenos del ámbito endocrino. Los anticuerpos monoclonales humanos anti-spike y anti-nucleoproteína reaccionan de forma cruzada con decenas de antígenos tisulares humanos. Además, el SARS-CoV-2 infecta directamente las células beta humanas, porque estas tienen los receptores adecuados para la incorporación del virus (ACE2 y TMPRSS2); la infección modifica la morfología de la célula, reduce los gránulos de insulina y disminuye la secreción de insulina estimulada por la glucosa [6] [7].

Durante la pandemia de COVID-19, varios registros notificaron un aumento de los casos nuevos de DM1, pero también hay estudios que han mostrado que una parte importante representaba en realidad hiperglucemia de estrés transitoria, diabetes preexistente no detectada o efectos de la corticoterapia administrada para las formas graves. El SARS-CoV-2 tiene la capacidad teórica de contribuir a la autoinmunidad específica de la DM1 (mimetismo molecular + infección directa), pero las pruebas de que pueda desencadenar una DM1 autoinmune en personas susceptibles son por ahora preliminares, en curso de investigación [6].

El mimetismo molecular sigue siendo una hipótesis con apoyo parcial, no una causalidad completamente probada. Como argumentos a favor existen estudios que muestran similitudes de estructura entre porciones de virus y porciones de proteínas humanas, se han detectado linfocitos T y anticuerpos reactivos cruzados en pacientes (que reaccionan tanto con el virus como con algunas estructuras propias), y otros argumentos provienen de asociaciones epidemiológicas entre las infecciones por enterovirus, la rubéola congénita y otros virus y la aparición más frecuente en los niños de los autoanticuerpos específicos de la DM1 [3].

Sin embargo, las limitaciones son importantes. La causalidad es difícil de demostrar, porque las infecciones virales aparecen varios años antes del inicio clínico, y la mayoría de las personas expuestas no desarrollan DM1 — por ejemplo, el Coxsackievirus B y el rotavirus infectan a casi todos los niños del mundo, pero solo una minoría llega a la autoinmunidad. El mimetismo molecular es probablemente necesario en algunos casos, pero no suficiente por sí solo: debe actuar junto con la susceptibilidad genética (HLA), defectos de tolerancia inmunitaria y otros factores ambientales, como la microbiota intestinal [3] [8].