Otoimmün süreç ve beta hücrelerinin yıkımı

Bağışıklık sisteminiz virüsler ve bakteriler gibi yabancı etkenleri tanıyıp onlara saldırır, ama kendi vücudunuzun hücrelerine dokunmaz. Kendinize ait olanla yabancı olanı ayırt edebilme yetisine kendine tolerans denir. Otoimmün hastalık, bu mekanizma bozulduğunda ve bağışıklık sistemi yanlışlıkla vücudun sağlıklı hücre ve dokularına saldırıp iltihap ve yıkım yarattığında ortaya çıkar [1].

Otoimmün hastalıklar dünya genelinde sıktır ve romatoid artrit (eklemlere saldırı), Hashimoto tiroiditi ile Graves hastalığı (tiroit), lupus, multipl skleroz ve çölyak hastalığı gibi durumları kapsar. Tip 1 diyabet, saldırının özellikle pankreastaki beta hücrelerine, yani insülin üreten hücrelere yöneldiği otoimmün bir hastalıktır [1]. Tip 1 diyabetiniz varsa, başka bir otoimmün hastalık geliştirme riskiniz de belirgin biçimde daha yüksektir. Örnekler arasında süregen tiroidit ya da çölyak hastalığı sayılabilir. Bu nedenle hekiminiz size bu hastalıklar için denetimler önerebilir [2].

Pankreas, Langerhans adacıkları denen küçük hormon üreten hücre kümeleri içerir; her adacığın içinde de insülin üreten beta hücreleri bulunur. Tip 1 diyabette bağışıklık sistemi hücreleri, adacıkların iltihabı olan insülit denen bir süreçle bu adacıklara girer [3]. Bağışıklık hücreleri beta hücrelerini kuşatır ve onları yavaş yavaş yıkar; adacıktaki öteki hücre türleri ise büyük ölçüde dokunulmadan kalır. Bu seçici yıkım, insülin üretme yetinizi yavaş yavaş azaltır.

Yıkım aynı anda birkaç yoldan olur. Sitotoksik T lenfositleri (yüzeylerindeki işarete göre CD8+), bir beta hücresiyle doğrudan temasa geçer ve onu ölmeye zorlayan zehirli moleküller salar [4]. Buna koşut olarak, insülit sırasında sitokin denen iltihap molekülleri salınır. Bunlar beta hücrelerini strese sokan, yerel ve düşmanca bir ortam yaratır. Bir bağışıklık hücresiyle doğrudan temasta olmayan hücreler bile etkilenebilir. Yıkım ilerledikçe insülin üretimi azalır; beta hücrelerinin önemli bir bölümü yitirildiğinde kan şekeri yükselmeye başlar ve belirtiler ortaya çıkar.

Saldırıyı kazanılmış bağışıklık sistemi yönetir. T yardımcı lenfositleri (CD4+) yönetici rolündedir; bağışıklık yanıtını yönlendirir ve büyütür. Sitotoksik T lenfositleri (CD8+), beta hücrelerini doğrudan öldürenlerin başında gelir [4]. Bağışıklık sisteminin yardımcı hücreleri (dendritik hücreler ve makrofajlar), beta hücrelerinden bazı proteinleri alıp T lenfositlerine gösterir (böylece antijen sunan hücrelerdir) ve onları etkinleştirir. Makrofajların sunuculuk rolünün dışında, adacıktaki iltihabı sürdürme görevi de vardır. B lenfositlerinin yıkımın kendisindeki rolü daha küçüktür; ancak beta hücresini yıkmayan otoantikorları üreterek sürece katılırlar.

Merkezi bir rol de HLA sistemine (insan lökosit antijenlerine) aittir; bu, T lenfositlerine protein parçalarının sunulduğu evrensel bir platformdur. HLA genlerinin bazı varyantları, beta hücrelerinin proteinlerini otoimmüniteyi daha kolay tetikleyen bir biçimde sunar [5]. Hekimin ölçtüğü otoantikorlar, beta hücresindeki dört başlıca hedefe yöneliktir, aşağıdaki şekilde görüldüğü gibi:

• insülin (IAA);
• glutamik asit dekarboksilaz (GAD65);
• insülinomayla ilişkili antijen 2 (IA-2);
• çinko taşıyıcı 8 (ZnT8) [3].

Bu otoantikorlar hastalığın çok yararlı belirteçleridir; ancak beta hücrelerinin asıl yıkımını otoantikorlar değil, sitotoksik T lenfositleri (CD8+) gerçekleştirir.

Tip 1 diyabetin, belirtilerin ortaya çıkışından önce birkaç aydan uzun yıllara kadar sürebilen sessiz (preklinik) bir evresi vardır. Bu dönem iki preklinik evreye ayrılır [6]. 1. evre, kan şekeri normalken ve belirti yokken iki ya da daha fazla otoantikorun bulunması demektir. 2. evre, otoantikorların sürmesi ve kan şekerinin anormalleşmesi (disglisemi, yani normalin üzerinde ama diyabet eşiğinin altında değerler), belirtilerin ise yine bulunmaması anlamına gelir. 3. evre, yüksek kan şekeri ve aşırı susama, sık idrara çıkma, kilo kaybı ve yorgunluk gibi klasik belirtilerle klinik başlangıçtır. Otoimmün süreç genellikle yaşamın erken döneminde başlar.

İlerleme hızı kişiden kişiye çok değişir; birkaç aydan on yılı aşkın bir süreye kadar. Önemli bir nokta şudur: 1. evreden başlayarak hastalık zaten vardır, kan şekeri normal olsa ve hiçbir belirti bulunmasa bile. Bu, hastalığın belirti öncesi biçimidir, yalın bir risk değil [6]. Klinik olarak açık tip 1 diyabete gidiş uzun dönemde çok olasıdır; ancak hipergliseminin ortaya çıkışına kadar geçen süre aylar, yıllar, hatta on yıllar olabilir. Bu evreleme, başka ülkelerdeki tarama programlarının temelini oluşturur; örneğin Amerika Birleşik Devletleri'nde TrialNet ve T1Detect ya da Avrupa'da Fr1da ve GPPAD. Bunlar hastalığı, tehlikeli bir acil durum (diyabetik ketoasidoz) ortaya çıkmadan saptamayı amaçlar. Tip 1 diyabetli birinci derece bir yakınınız (anne, baba, kardeş ya da çocuk) varsa, otoantikor testi diyabet uzmanıyla konuşulur.

Tip 1 diyabet, genetik bir yatkınlıkla bazı çevresel etmenlerin birleşiminden doğar. En güçlü genetik katkı HLA bölgesinden gelir; burada bazı gen birleşimleri riski büyük ölçüde artırır, bazıları ise koruyucudur [5]. Yine de genler tek başına yeterli değildir. Risk genlerini taşıyan kişilerin çoğunda hastalık hiç gelişmez. Tek yumurta ikizlerinde, biri tip 1 diyabetliyse öteki bunu olguların yalnızca yaklaşık yarısında geliştirir. Bu bulgular, hastalığın ortaya çıkışında çevrenin belirleyici bir rolü olduğunu gösterir.

Çevresel etmenler arasında başlıca kuşkulular, özellikle beta hücrelerini enfekte edebilen bazı virüsler olmak üzere viral enfeksiyonlardır [7]. Bir virüsün saldırıyı başlatabileceği yollardan biri, viral proteinlerle beta hücrelerinin proteinleri arasındaki benzerlik olan moleküler taklittir [8]. Bağırsak florasının (bağırsaktaki bakterilerin) ve yaşamın ilk yıllarındaki beslenmenin rolü de tartışılıyor [9]. Tetikleyici etmen kesin olarak belirlenemez ve hastalık, sizin ya da anne babanızın yaptığı bir şeyden kaynaklanmadı. Burada kimsenin suçu söz konusu olamaz; yalnızca araştırmanın henüz incelediği karmaşık bir süreç vardır.

Evet. Tanı anında bağışıklık saldırısı beta hücrelerinin çoğunu zaten yıkmıştır, ama genellikle çalışan hücreler kalır. Hekim bu kalan işlevi, insülinle eşit miktarlarda salınan bir molekül olan C-peptidi ölçerek değerlendirir [10]. Tam da bazı beta hücreleri sağ kaldığı için, insülin tedavisi başladıktan kısa süre sonra birçok hasta "balayı" denen geçici bir evreden (kısmi remisyondan) geçer [11]. Bu dönemde kalan beta hücreleri işlevlerinin bir bölümünü geri kazanır, kan şekeri kolay denetlenir duruma gelir ve dışarıdan insülin gereksinimi çok azalır.

Bu dönem geçicidir; çünkü otoimmün süreç gerçekte durmamıştır. İzleyen aylarda ve yıllarda bağışıklık sistemi kalan beta hücrelerini yıkmayı sürdürür ve C-peptit düşer. Sonunda insülin gereksinimi yeniden artar (remisyon sona erer). Beta hücrelerinin küçük bir işlevinin bile korunması değerlidir. Daha iyi bir kan şekeri denetimiyle, daha az tehlikeli düşüşle ve uzun dönemde daha düşük bir komplikasyon riskiyle birlikte görülür [12]. Bu nedenle beta hücrelerinin korunması, bugünkü araştırmaların önemli bir amacıdır.

Beta hücrelerinin yitirilme hızı çok değişir; başlıca etmen yaştır. Küçük çocuklarda gidiş genellikle en hızlıdır; insülit daha saldırgan, beta hücresi kaybı daha çabuktur. Erişkinler sıklıkla çok daha yavaş ilerler. Otoantikorların sayısı ve türü de önemlidir. Daha çok otoantikor, daha hızlı bir gidişi öngörme eğilimindedir. Tek bir otoantikor türünün bulunması daha yavaş bir gidişi, hatta yinelenen testlerde o otoantikorun zamanla kaybolmasını gösterebilir [6].

Genetik zemin ve otoimmünitenin yaşamın hangi anında başladığı da hızı etkiler. En açık yavaş gidiş örneği, erişkin yaşta ortaya çıkan, yavaş gidişli otoimmün bir biçim olan LADA'dır (erişkinin latent otoimmün diyabeti) [13]. LADA başlangıçta sıklıkla tip 2 diyabetle karıştırılır, ama sonunda insüline bağımlılığa götürür.

Otoimmün saldırı, beta hücreleri için dikkate değer biçimde seçicidir. Langerhans adacıklarındaki hormon üreten öteki hücreler, örneğin alfa hücreleri (glukagon üretir) ve delta hücreleri (somatostatin üretir), yıkılmaz ve neredeyse normal sayıda sağ kalır [3]. Vericilerden alınan pankreas üzerinde yapılan çalışmalar bu seçici kayıp örüntüsünü doğrudan gösterdi. Ancak sağ kalmak normal çalışmak anlamına gelmez. Alfa hücreleri korunsa da işlevleri bozulur ve glukagon salınımı kan şekeri düzeyiyle artık doğru denetlenmez [14].

Yanlış anda salınan aşırı glukagon bir hipergliseminin ağırlaşmasına yol açabilir. Hipoglisemi sırasında glukagon salgısının yetersiz yanıtı ise önemli bir güvenlik ağını ortadan kaldırır ve ağır hipoglisemi riskini artırır; yani kendinize gelmek için başkasının yardımına gereksinim duyduğunuz bir kan şekeri düşüşü. Bu bozulma özellikle komşu beta hücrelerinden gelen normal işaretlerin yitirilmesi sonucu ortaya çıkar. Bağışıklık sisteminin alfa hücrelerini doğrudan yıkması söz konusu değildir.

Klinik çalışmalar dışında henüz hayır. Araştırmacılar on yıllardır, insülinin dışarıdan enjeksiyonlarla (ya da pompayla) yalnızca yerine konmasının ötesine geçmeye çalışıyor. Hastalığı değiştiren, yani otoimmün saldırıyı yavaşlatan, hatta durduran bir tedavi geliştirmek istiyorlar. Başvuru örneği, anti-CD3 monoklonal bir antikor (laboratuvarda üretilen, T lenfositlerinin yüzeyindeki bir işarete bağlanan bir protein) olan ve tip 1 diyabet için Amerika Birleşik Devletleri'nde şimdiye kadar onaylanmış bu türden tek tedavi olan teplizumabdır [15]. Beta hücrelerine saldıran otoreaktif T lenfositlerini yatıştırarak etki eder. 2. evredeki kişilerde klinik hastalığın (3. evrenin) ortaya çıkışını yaklaşık iki yıl geciktirebilir. Ancak ona erişim ülkeden ülkeye çok değişir.

Şunu anlamak önemlidir: bu tedavi hastalığı geciktirir, ama durdurmaz ve iyileştirmez; ayrıca herkes ona yanıt vermez. Bağışıklık sisteminin daha güçlü baskılanması (immünosüpresyon) enfeksiyonlar gibi ciddi riskler getirir. İyileştiren bir tedavi henüz yoktur; çünkü bağışıklık sistemine beta hücrelerini hoş görmeyi yeniden öğretemiyoruz ve yitirilen beta hücre kütlesini de geri getiremiyoruz. Bugünkü araştırma yönleri; immünoterapi birleşimlerini, tolerans oluşturan yaklaşımları ve beta hücrelerinin kök hücrelerden elde edilen insülin üreten hücrelerle değiştirilmesini kapsıyor [16]. Bu araştırma çizgilerinin birçoğu ileri klinik çalışma aşamasındadır.

Adacık (ya da pankreas) nakli insülin üretimini yeniden sağlayabilir. Ancak tip 1 diyabetli bir kişiye nakledilen beta hücreleri, birbirinden ayrı iki bağışıklık tehdidiyle karşılaşır. Birincisi greft reddidir: alıcının bağışıklık sistemi, genetik olarak yabancı olduğu için vericinin dokusuna saldırır. Otoimmün hastalığa özgü olan ikinci tehdit, otoimmün nükstür; yani başlangıçtaki hastalığın yeniden etkinleşmesi. Kendi beta hücrelerimize yönelmiş olan aynı bağışıklık yanıtı, tam da beta hücresi oldukları için şimdi yeni hücrelere saldırır [17].

Hastalığın yeniden ortaya çıkmasının başlıca nedeni bağışıklık belleğidir. Başlangıçtaki hastalık sırasında oluşan otoreaktif T lenfositleri, uykuda bir durumda yıllarca, hatta on yıllarca kalır. Beta hücrelerinden gelen antijenler yeniden ortaya çıktığında yeniden etkinleşirler [17]. Olağan antirejeksiyon tedavisi, başlıca alınan yabancı dokuya karşı bağışıklığı (alloimmüniteyi) denetlemek için tasarlanmıştır ve zaten eğitilmiş bu bellek hücrelerini kesin biçimde baskılamaz. Bu ikili tehdit — alloimmünite ve otoimmünite — adacık nakillerinin zamanla başarısız olmasının başlıca nedenidir. Ayrıca beta hücrelerinin yalnızca yerine konmasının neden hastalığı kesin olarak iyileştiren bir tedavi olmadığını da açıklar.