Il processo autoimmune e la distruzione delle cellule beta

Il tuo sistema immunitario riconosce e attacca gli agenti estranei, come virus e batteri, ma lascia intatte le cellule del tuo corpo. Questa capacità di distinguere ciò che è tuo da ciò che è estraneo si chiama tolleranza verso il sé. Una malattia autoimmune nasce quando questo meccanismo si guasta e il sistema immunitario attacca per errore cellule e tessuti sani del corpo, producendo infiammazione e distruzione [1].

Le malattie autoimmuni sono frequenti in tutto il mondo e comprendono condizioni come l'artrite reumatoide (un attacco alle articolazioni), la tiroidite di Hashimoto e il morbo di Basedow (la tiroide), il lupus, la sclerosi multipla e la celiachia. Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune in cui l'attacco è diretto specificamente contro le cellule beta del pancreas, quelle che producono insulina [1]. Se hai il diabete di tipo 1, hai anche un rischio nettamente più alto di sviluppare un'altra malattia autoimmune. Ne sono esempi la tiroidite cronica e la celiachia. Per questo il tuo medico può consigliarti controlli per queste condizioni [2].

Il pancreas contiene piccoli gruppi di cellule che producono ormoni, chiamati isole di Langerhans, e dentro ogni isola ci sono le cellule beta, che producono insulina. Nel diabete di tipo 1 le cellule del sistema immunitario entrano in queste isole attraverso un processo chiamato insulite, cioè infiammazione delle isole [3]. Le cellule immunitarie circondano le cellule beta e le distruggono a poco a poco, mentre gli altri tipi cellulari dell'isola restano in gran parte intatti. Questa distruzione selettiva riduce gradualmente la tua capacità di produrre insulina.

La distruzione avviene per più vie contemporaneamente. I linfociti T citotossici (CD8+, così chiamati dal marcatore presente sulla loro superficie) entrano in contatto diretto con una cellula beta e rilasciano molecole tossiche che la costringono a morire [4]. In parallelo, durante l'insulite vengono rilasciate le molecole infiammatorie chiamate citochine. Creano un ambiente locale ostile che mette sotto stress le cellule beta. Possono risentirne anche cellule che non sono in contatto diretto con una cellula immunitaria. Man mano che la distruzione avanza, la produzione di insulina cala e, quando si è persa una parte significativa delle cellule beta, la glicemia comincia a salire e compaiono i sintomi.

L'attacco è guidato dal sistema immunitario adattativo. I linfociti T helper (CD4+) fanno da coordinatori, dirigendo e amplificando la risposta immunitaria. I linfociti T citotossici (CD8+) sono i principali uccisori diretti delle cellule beta [4]. Le cellule ausiliarie del sistema immunitario (cellule dendritiche e macrofagi) raccolgono alcune proteine delle cellule beta e le mostrano ai linfociti T, attivandoli. Sono quindi cellule presentanti l'antigene. Oltre a questo ruolo di presentatori, i macrofagi alimentano anche l'infiammazione nell'isola. I linfociti B hanno un ruolo minore nella distruzione vera e propria, ma contribuiscono al processo producendo autoanticorpi, che però non distruggono la cellula beta.

Un ruolo centrale lo ha anche il sistema HLA (antigene leucocitario umano) (antigeni leucocitari umani), una piattaforma universale attraverso cui i frammenti proteici vengono presentati ai linfociti T. Alcune varianti dei geni HLA presentano le proteine delle cellule beta in un modo che innesca più facilmente l'autoimmunità [5]. Gli autoanticorpi che il medico dosa sono diretti contro quattro bersagli principali nella cellula beta, come mostra la figura qui sotto:

• l'insulina (IAA);
• la decarbossilasi dell'acido glutammico (GAD65);
• l'antigene 2 associato all'insulinoma (IA-2);
• il trasportatore dello zinco 8 (ZnT8) [3].

Questi autoanticorpi sono marcatori molto utili della malattia, ma la distruzione vera e propria delle cellule beta è opera dei linfociti T citotossici (CD8+), non degli autoanticorpi.

Il diabete di tipo 1 ha una fase silente, senza sintomi (preclinica), che può durare da qualche mese a molti anni prima che compaiano i sintomi. Questo periodo si divide in due stadi preclinici [6]. Lo stadio 1 significa presenza di due o più autoanticorpi, con glicemia normale e nessun sintomo. Lo stadio 2 significa che gli autoanticorpi persistono e la glicemia diventa anomala (disglicemia, cioè valori sopra la norma ma sotto la soglia del diabete), sempre senza sintomi. Lo stadio 3 è l'esordio clinico, con glicemia alta e i sintomi classici, come sete eccessiva, urinare spesso, perdita di peso e stanchezza. Il processo autoimmune inizia di solito presto nella vita.

La velocità con cui avanza varia molto da persona a persona, da pochi mesi a oltre un decennio. Un punto importante è che, già dallo stadio 1, la malattia è presente, anche se la glicemia è normale e non compare alcun sintomo. È la forma presintomatica della malattia, non un semplice rischio [6]. La progressione verso il diabete di tipo 1 clinicamente manifesto è molto probabile nel lungo periodo, ma l'intervallo fino alla comparsa dell'iperglicemia può essere di mesi, anni o perfino decenni. Questa stadiazione è alla base dei programmi di screening in altri Paesi, come TrialNet e T1Detect negli Stati Uniti o Fr1da e GPPAD in Europa, che mirano a individuare la malattia prima che compaia un'emergenza pericolosa (la chetoacidosi diabetica). Se hai un parente di primo grado (genitore, fratello, sorella o figlio) con diabete di tipo 1, il dosaggio degli autoanticorpi è un tema da discutere con il tuo diabetologo.

Il diabete di tipo 1 nasce dalla combinazione di una predisposizione genetica e di alcuni fattori ambientali. Il contributo genetico più forte viene dalla regione HLA, dove certe combinazioni di geni aumentano molto il rischio, mentre altre proteggono [5]. I geni da soli però non bastano. La maggior parte delle persone che portano i geni di rischio non sviluppa mai la malattia. Nei gemelli identici, quando uno ha il diabete di tipo 1, l'altro lo sviluppa solo in circa la metà dei casi. Questi dati mostrano che l'ambiente ha un ruolo decisivo nell'insorgenza della malattia.

I principali sospettati tra i fattori ambientali sono le infezioni virali, in particolare alcuni virus che possono infettare le cellule beta [7]. Uno dei modi in cui un virus può avviare l'attacco è il mimetismo molecolare, cioè la somiglianza tra le proteine virali e quelle delle cellule beta [8]. Si discute anche il ruolo della flora intestinale (i batteri dell'intestino) e dell'alimentazione nei primi anni di vita [9]. Il fattore scatenante esatto non si può individuare, e la malattia non è stata causata da qualcosa che tu o i tuoi genitori avete fatto. Non può essere colpa di nessuno: è solo un processo complesso che la ricerca sta ancora studiando.

Sì. Al momento della diagnosi l'attacco immunitario ha già distrutto la maggior parte delle cellule beta, ma di solito restano alcune cellule funzionanti. Il medico valuta questa funzione residua dosando il peptide C, una molecola rilasciata in quantità pari all'insulina [10]. Proprio perché alcune cellule beta sopravvivono, poco dopo l'inizio della terapia insulinica molti pazienti attraversano una fase temporanea chiamata “luna di miele” (remissione parziale) [11]. In questo periodo le cellule beta rimaste recuperano parte della loro funzione, la glicemia diventa facile da controllare e il fabbisogno di insulina dall'esterno cala molto.

Questo periodo è temporaneo, perché il processo autoimmune non si è davvero fermato. Nei mesi e negli anni successivi il sistema immunitario continua a distruggere le cellule beta rimaste e il peptide C cala. Alla fine il fabbisogno di insulina risale (la remissione finisce). Conservare anche una piccola funzione beta-cellulare è prezioso. Si associa a un migliore controllo della glicemia, a meno cali pericolosi e a un rischio più basso di complicanze a lungo termine [12]. Per questo proteggere le cellule beta è un obiettivo importante della ricerca attuale.

La velocità con cui si perdono le cellule beta varia molto, e il fattore principale è l'età. I bambini piccoli hanno di solito la progressione più rapida, con un'insulite più aggressiva e una perdita più veloce di cellule beta. Gli adulti spesso progrediscono molto più lentamente. Contano anche il numero e il tipo di autoanticorpi. Più autoanticorpi tendono a predire una progressione più rapida. Un solo tipo di autoanticorpo può indicare una progressione più lenta, forse perfino la scomparsa nel tempo di quell'autoanticorpo ai controlli successivi [6].

Anche il patrimonio genetico e il momento della vita in cui è iniziata l'autoimmunità influenzano il ritmo. L'esempio più chiaro di progressione lenta è il LADA (diabete autoimmune latente dell'adulto), una forma autoimmune a progressione lenta che compare in età adulta [13]. All'inizio il LADA viene spesso confuso con il diabete di tipo 2, ma alla fine porta alla dipendenza dall'insulina.

L'attacco autoimmune è notevolmente selettivo per le cellule beta. Le altre cellule produttrici di ormoni delle isole di Langerhans, come le cellule alfa (che producono glucagone) e le cellule delta (che producono somatostatina), non vengono distrutte e sopravvivono in numero quasi normale [3]. Gli studi condotti su tessuto pancreatico di donatore hanno mostrato direttamente questo schema di perdita selettiva. Sopravvivere però non significa funzionare normalmente. Anche se le cellule alfa si conservano, la loro funzione si deregola e il rilascio di glucagone non è più controllato correttamente dal livello di glicemia [14].

Troppo glucagone rilasciato al momento sbagliato può peggiorare l'iperglicemia. Una risposta insufficiente di secrezione di glucagone durante l'ipoglicemia toglie un'importante rete di sicurezza e aumenta il rischio di ipoglicemia grave, cioè un calo della glicemia in cui hai bisogno dell'aiuto di un'altra persona. Questa deregolazione avviene soprattutto perché si perdono i segnali normali che arrivano dalle cellule beta vicine. Non è una distruzione diretta delle cellule alfa da parte del sistema immunitario.

Non ancora, al di fuori degli studi clinici. Da decenni i ricercatori cercano di andare oltre la semplice sostituzione dell'insulina con iniezioni dall'esterno (o con il microinfusore). Vogliono sviluppare un trattamento che modifichi la malattia, cioè che rallenti o addirittura fermi l'attacco autoimmune. L'esempio di riferimento è il teplizumab, un anticorpo monoclonale anti-CD3 (una proteina prodotta in laboratorio che si lega a un marcatore sulla superficie dei linfociti T) e finora l'unico trattamento di questo tipo approvato negli Stati Uniti per il diabete di tipo 1 [15]. Agisce calmando i linfociti T autoreattivi che attaccano le cellule beta. Nelle persone in stadio 2 può ritardare di circa due anni l'esordio della malattia clinica (stadio 3). L'accesso al farmaco varia però molto da Paese a Paese.

È importante capire che questo trattamento ritarda la malattia ma non la ferma e non la guarisce, e non tutti rispondono. Una soppressione più forte del sistema immunitario (immunosoppressione) comporta rischi seri, come le infezioni. Un trattamento curativo non esiste ancora, perché non sappiamo ancora rieducare il sistema immunitario a tollerare le cellule beta, né ricostruire la massa beta-cellulare perduta. Le direzioni di ricerca attuali comprendono combinazioni di immunoterapie, approcci che inducono tolleranza e la sostituzione delle cellule beta con cellule produttrici di insulina ottenute da cellule staminali [16]. Molte di queste linee di ricerca sono in studi clinici avanzati.

Il trapianto di isole (o di pancreas) può ripristinare la produzione di insulina. Le cellule beta trapiantate in una persona con diabete di tipo 1 affrontano però due minacce immunitarie distinte. La prima è il rigetto del trapianto: il sistema immunitario del ricevente attacca il tessuto del donatore semplicemente perché è geneticamente estraneo. La seconda minaccia, propria della malattia autoimmune, è la recidiva autoimmune, cioè la riattivazione della malattia iniziale. La stessa risposta immunitaria diretta contro le proprie cellule beta attacca ora le cellule nuove, proprio perché sono cellule beta [17].

Il motivo principale per cui la malattia ricompare è la memoria immunologica. I linfociti T autoreattivi creati durante la malattia iniziale persistono per anni o perfino decenni in uno stato latente. Si riattivano quando ricompaiono gli antigeni delle cellule beta [17]. La terapia antirigetto abituale è pensata soprattutto per controllare l'immunità contro il tessuto estraneo ricevuto (l'alloimmunità) e non sopprime in modo affidabile queste cellule di memoria già addestrate. Questa doppia minaccia — alloimmunità e autoimmunità — è il motivo principale per cui i trapianti di isole falliscono nel tempo. Spiega anche perché sostituire semplicemente le cellule beta non è, di fatto, un trattamento che guarisce definitivamente la malattia.