Autoimuni proces i uništavanje beta-stanica

Tvoj imunosni sustav prepoznaje i napada strane uzročnike, poput virusa i bakterija, ali stanice tvog vlastitog tijela ostavlja netaknutima. Ta se sposobnost razlikovanja vlastitog od stranog naziva samopodnošljivost. Autoimuna bolest nastaje kad taj mehanizam zakaže, pa imunosni sustav pogrešno napadne zdrave stanice i tkiva tijela, izazivajući upalu i razaranje [1].

Autoimune bolesti česte su u cijelom svijetu i obuhvaćaju stanja poput reumatoidnog artritisa (napad na zglobove), Hashimotova tireoiditisa i Basedowljeve bolesti (štitnjača), lupusa, multiple skleroze i celijakije. Dijabetes tipa 1 autoimuna je bolest u kojoj je napad usmjeren upravo protiv beta-stanica gušterače, stanica koje stvaraju inzulin [1]. Ako imaš dijabetes tipa 1, imaš i znatno veći rizik od razvoja druge autoimune bolesti. Primjeri su kronični tireoiditis i celijakija. Zato ti liječnik može preporučiti provjere za ta stanja [2].

Gušterača sadrži male skupine stanica koje stvaraju hormone, zvane Langerhansovi otočići, a unutar svakog otočića nalaze se beta-stanice, koje stvaraju inzulin. Kod dijabetesa tipa 1 stanice imunosnog sustava ulaze u te otočiće procesom zvanim inzulitis, odnosno upala otočića [3]. Imunosne stanice okružuju beta-stanice i postupno ih uništavaju, dok ostale vrste stanica u otočiću uglavnom ostaju netaknute. To izbirljivo razaranje postupno smanjuje tvoju sposobnost stvaranja inzulina.

Razaranje se odvija istodobno na nekoliko načina. Citotoksični T-limfociti (CD8+, nazvani po biljegu na svojoj površini) izravno dodiruju beta-stanicu i otpuštaju otrovne molekule koje je prisiljavaju na smrt [4]. Usporedno se tijekom inzulitisa otpuštaju upalne molekule zvane citokini. One stvaraju neprijateljsko mjesno okruženje koje opterećuje beta-stanice. Pogođene mogu biti i stanice koje nisu u izravnom dodiru s imunosnom stanicom. Kako razaranje napreduje, stvaranje inzulina pada, a kad se izgubi znatan dio beta-stanica, glukoza u krvi počinje rasti i pojavljuju se simptomi.

Napad vodi prilagodljivi imunosni sustav. Pomagački T-limfociti (CD4+) djeluju kao usklađivači, usmjeravajući i pojačavajući imunosni odgovor. Citotoksični T-limfociti (CD8+) glavni su izravni ubojice beta-stanica [4]. Pomoćne stanice imunosnog sustava (dendritičke stanice i makrofagi) preuzimaju neke bjelančevine beta-stanica i pokazuju ih T-limfocitima, aktivirajući ih. Time su stanice koje predočuju antigen. Osim uloge predočavatelja, makrofagi i podržavaju upalu u otočiću. B-limfociti imaju manju ulogu u samom razaranju, ali procesu ipak pridonose stvaranjem autoprotutijela, koja ipak ne uništavaju beta-stanicu.

Središnju ulogu ima i sustav HLA (humani leukocitni antigeni), sveopća platforma preko koje se ulomci bjelančevina predočuju T-limfocitima. Neke inačice gena HLA predočuju bjelančevine beta-stanica tako da lakše pokreću autoimunost [5]. Autoprotutijela koja liječnik mjeri usmjerena su protiv četiriju glavnih meta u beta-stanici, kao što pokazuje slika ispod:

• inzulina (IAA);
• dekarboksilaze glutaminske kiseline (GAD65);
• antigena 2 povezanog s inzulinomom (IA-2);
• prijenosnika cinka 8 (ZnT8) [3].

Ta su autoprotutijela vrlo korisni biljezi bolesti, ali stvarno razaranje beta-stanica provode citotoksični T-limfociti (CD8+), a ne autoprotutijela.

Dijabetes tipa 1 ima tihu fazu bez simptoma (prekliničku), koja može trajati od nekoliko mjeseci do mnogo godina, prije nego što se pojave simptomi. To se razdoblje dijeli na dva preklinička stadija [6]. Stadij 1 znači prisutnost dvaju ili više autoprotutijela, uz normalnu glukozu u krvi i bez simptoma. Stadij 2 znači da autoprotutijela ostaju, a glukoza u krvi postaje neuredna (disglikemija, odnosno vrijednosti iznad normale, ali ispod praga za šećernu bolest), dok simptoma i dalje nema. Stadij 3 je klinički početak, s visokom glukozom u krvi i klasičnim simptomima, poput prekomjerne žeđi, čestog mokrenja, gubitka težine i umora. Autoimuni proces obično počinje rano u životu.

Brzina kojom napreduje jako se razlikuje od osobe do osobe, od nekoliko mjeseci do više od desetljeća. Važno je da je, počevši od stadija 1, bolest već prisutna, čak i ako je glukoza u krvi normalna i nema nijednog simptoma. To je predsimptomatski oblik bolesti, a ne puki rizik [6]. Napredovanje u klinički očit dijabetes tipa 1 dugoročno je vrlo vjerojatno, ali razmak do pojave hiperglikemije može biti mjeseci, godina ili čak desetljeća. Ta podjela na stadije temelj je probirnih programa u drugim zemljama, poput TrialNet i T1Detect u Sjedinjenim Državama ili Fr1da i GPPAD u Europi, koji nastoje otkriti bolest prije nego što se pojavi opasno hitno stanje (dijabetička ketoacidoza). Ako imaš srodnika u prvom koljenu (roditelja, brata, sestru ili dijete) s dijabetesom tipa 1, o testiranju autoprotutijela porazgovaraj sa svojim dijabetologom.

Dijabetes tipa 1 nastaje spojem genetske sklonosti i određenih okolišnih čimbenika. Najjači genetski doprinos dolazi iz područja HLA, gdje neke kombinacije gena znatno povećavaju rizik, a druge štite [5]. Ipak, sami geni nisu dovoljni. Većina ljudi koji nose rizične gene nikad ne razvije bolest. U jednojajčanih blizanaca, kad jedan ima dijabetes tipa 1, drugi ga razvije u samo otprilike polovici slučajeva. Te činjenice pokazuju da okolina ima presudnu ulogu u nastanku bolesti.

Glavni su osumnjičenici među okolišnim čimbenicima virusne infekcije, osobito neki virusi koji mogu zaraziti beta-stanice [7]. Jedan od načina na koji virus može pokrenuti napad jest molekularna mimikrija, odnosno sličnost između virusnih bjelančevina i onih beta-stanica [8]. Raspravlja se i o ulozi crijevne flore (bakterija u crijevu) i prehrane u prvim godinama života [9]. Točan se okidač ne može utvrditi, a bolest nije izazvalo ništa što si učinio ti ni tvoji roditelji. Ne može biti riječ ni o čijoj krivnji, nego samo o složenom procesu koji istraživanja još proučavaju.

Da. U trenutku dijagnoze imunosni je napad već uništio većinu beta-stanica, ali obično ostane nešto djelatnih stanica. Liječnik tu preostalu funkciju procjenjuje mjerenjem C-peptida, molekule koja se otpušta u količinama jednakima inzulinu [10]. Upravo zato što dio beta-stanica preživi, ubrzo nakon početka liječenja inzulinom mnogi pacijenti prolaze kroz privremenu fazu zvanu „medeni mjesec” (djelomična remisija) [11]. U tom razdoblju preostale beta-stanice povrate dio svoje funkcije, glukoza u krvi postane laka za nadzor, a potreba za inzulinom izvana jako padne.

To je razdoblje privremeno jer se autoimuni proces zapravo nije zaustavio. Idućih mjeseci i godina imunosni sustav nastavlja uništavati preostale beta-stanice i C-peptid pada. Naposljetku potreba za inzulinom ponovno raste (remisija završava). Očuvanje čak i male funkcije beta-stanica vrijedno je. Povezano je s boljim nadzorom glukoze u krvi, s manje opasnih padova i s manjim rizikom od dugoročnih komplikacija [12]. Zbog toga je zaštita beta-stanica važan cilj današnjih istraživanja.

Brzina gubitka beta-stanica jako se razlikuje, a glavni je čimbenik dob. Mala djeca obično imaju najbrže napredovanje, sa žešćim inzulitisom i bržim gubitkom beta-stanica. Odrasli često napreduju mnogo sporije. Važni su i broj i vrsta autoprotutijela. Više autoprotutijela obično nagovješćuje brže napredovanje. Jedna jedina vrsta autoprotutijela može upućivati na sporije napredovanje, možda čak i na to da to autoprotutijelo s vremenom nestane pri ponovljenom testiranju [6].

Na brzinu utječu i genetska podloga te trenutak u životu kad je autoimunost počela. Najjasniji primjer sporog napredovanja jest LADA (latentni autoimuni dijabetes odraslih), autoimuni oblik sa sporim napredovanjem koji se pojavljuje u odrasloj dobi [13]. LADA se isprva često zamijeni s dijabetesom tipa 2, ali naposljetku dovodi do ovisnosti o inzulinu.

Autoimuni je napad izrazito izbirljiv prema beta-stanicama. Ostale stanice u Langerhansovim otočićima koje stvaraju hormone, poput alfa-stanica (koje stvaraju glukagon) i delta-stanica (koje stvaraju somatostatin), ne uništavaju se i preživljavaju u gotovo normalnom broju [3]. Istraživanja na gušteračnom tkivu darivatelja izravno su pokazala taj obrazac izbirljivog gubitka. Preživljavanje ipak ne znači normalan rad. Iako su alfa-stanice očuvane, njihova funkcija postaje neuredna, pa razinu otpuštanja glukagona više ne nadzire ispravno razina glukoze u krvi [14].

Previše glukagona otpuštenog u pogrešnom trenutku može pogoršati hiperglikemiju. Nedovoljan odgovor lučenja glukagona tijekom hipoglikemije uklanja važnu sigurnosnu mrežu i povećava rizik od teške hipoglikemije, odnosno pada glukoze u krvi kod kojeg ti treba tuđa pomoć. Ta neuređenost nastaje uglavnom zato što se gube uobičajeni znakovi koji dolaze iz susjednih beta-stanica. Nije riječ o izravnom uništavanju alfa-stanica od strane imunosnog sustava.

Zasad ne, izvan kliničkih ispitivanja. Istraživači već desetljećima pokušavaju otići dalje od pukog nadomještanja inzulina injekcijama izvana (ili pumpom). Žele razviti liječenje koje mijenja tijek bolesti, odnosno usporava ili čak zaustavlja autoimuni napad. Primjer za usporedbu jest teplizumab, monoklonsko protutijelo protiv CD3 (bjelančevina napravljena u laboratoriju koja se veže na biljeg na površini T-limfocita) i zasad jedino takvo liječenje odobreno u Sjedinjenim Državama za dijabetes tipa 1 [15]. Djeluje tako da smiruje autoreaktivne T-limfocite koji napadaju beta-stanice. U osoba u stadiju 2 može odgoditi početak kliničke bolesti (stadij 3) za otprilike dvije godine. Dostupnost mu se ipak jako razlikuje od zemlje do zemlje.

Važno je razumjeti da to liječenje odgađa bolest, ali je ne zaustavlja i ne izlječuje, a ne odgovaraju na njega svi ljudi. Jače potiskivanje imunosnog sustava (imunosupresija) nosi ozbiljne rizike, poput infekcija. Liječenje koje izlječuje još ne postoji jer imunosni sustav zasad ne umijemo preodgojiti da podnosi beta-stanice, ni obnoviti izgubljenu masu beta-stanica. Današnji smjerovi istraživanja obuhvaćaju spojeve imunoterapija, pristupe koji potiču podnošljivost i zamjenu beta-stanica stanicama koje stvaraju inzulin, dobivenima iz matičnih stanica [16]. Mnogi od tih smjerova istraživanja u naprednim su kliničkim ispitivanjima.

Presađivanje otočića (ili gušterače) može vratiti stvaranje inzulina. Ipak, beta-stanice presađene osobi s dijabetesom tipa 1 suočavaju se s dvjema različitim imunosnim prijetnjama. Prva je odbacivanje presatka: imunosni sustav primatelja napada darivateljevo tkivo jednostavno zato što je genetski strano. Druga prijetnja, svojstvena autoimunoj bolesti, jest autoimuni povratak, odnosno ponovno pokretanje početne bolesti. Isti imunosni odgovor usmjeren protiv vlastitih beta-stanica sada napada nove stanice, upravo zato što su beta-stanice [17].

Glavni je razlog povratka bolesti imunosno pamćenje. Autoreaktivni T-limfociti nastali tijekom početne bolesti zadržavaju se godinama ili čak desetljećima u pritajenom stanju. Ponovno se pokreću kad se opet pojave antigeni beta-stanica [17]. Uobičajeno liječenje protiv odbacivanja osmišljeno je uglavnom za nadzor imunosti prema primljenom stranom tkivu (aloimunost) i ne potiskuje pouzdano te već izvježbane stanice pamćenja. Ta dvostruka prijetnja — aloimunost i autoimunost — glavni je razlog zašto presadci otočića s vremenom zakažu. Objašnjava i zašto pusta zamjena beta-stanica zapravo nije liječenje koje bolest konačno izlječuje.