العملية المناعية الذاتية وتدمير خلايا بيتا

يتعرف جهازك المناعي على العوامل الغريبة، كالفيروسات والبكتيريا، ويهاجمها، لكنه يترك خلايا جسمك دون مساس. وتُسمى هذه القدرة على التمييز بين ما هو لك وما هو غريب التحمّل الذاتي. ويظهر مرض المناعة الذاتية حين تتعطل هذه الآلية، فيهاجم الجهاز المناعي خطأً خلايا الجسم وأنسجته السليمة، محدثًا التهابًا وتدميرًا [1].

وأمراض المناعة الذاتية شائعة في العالم كله، وتشمل حالات مثل التهاب المفاصل الروماتويدي (هجوم على المفاصل)، والتهاب الغدة الدرقية هاشيموتو وداء غريفز (الغدة الدرقية)، والذئبة، والتصلب المتعدد، والداء البطني. والسكري من النوع الأول مرض مناعي ذاتي يكون فيه الهجوم موجهًا تحديدًا ضد خلايا بيتا في البنكرياس، وهي الخلايا التي تنتج الأنسولين [1]. وإذا كنت مصابًا بالسكري من النوع الأول، فخطر إصابتك بمرض مناعي ذاتي آخر أعلى بكثير. ومن الأمثلة التهاب الغدة الدرقية المزمن أو الداء البطني. ولهذا قد يوصيك الطبيب بفحوص لهذه الحالات [2].

يحتوي البنكرياس على مجموعات صغيرة من الخلايا المنتجة للهرمونات، تُسمى جُزر لانغرهانس، وداخل كل جزيرة توجد خلايا بيتا التي تنتج الأنسولين. وفي السكري من النوع الأول، تتسلل خلايا الجهاز المناعي إلى هذه الجُزر عبر عملية تُسمى التهاب الجُزر، أي التهاب الجُزر البنكرياسية [3]. وتحيط الخلايا المناعية بخلايا بيتا وتدمّرها تدريجيًا، بينما تبقى أنواع الخلايا الأخرى في الجزيرة سليمة في معظمها. وهذا التدمير الانتقائي يقلل تدريجيًا قدرتك على إنتاج الأنسولين.

ويحدث التدمير بعدة طرق في الوقت نفسه. فالخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا (CD8+، نسبةً إلى الواسم على سطحها) تتصل مباشرةً بخلية بيتا وتطلق جزيئات سامة تجبرها على الموت [4]. وبالتوازي، تُطلق الجزيئات الالتهابية المسماة السيتوكينات أثناء التهاب الجُزر. وهي تخلق بيئة موضعية معادية تُجهد خلايا بيتا. وقد تتأثر حتى الخلايا التي ليست على تماس مباشر مع خلية مناعية. ومع تقدم التدمير، ينخفض إنتاج الأنسولين، وحين يُفقد جزء مهم من خلايا بيتا، يبدأ سكر الدم في الارتفاع وتظهر الأعراض.

يقود الهجومَ الجهازُ المناعي التكيّفي. فالخلايا اللمفاوية التائية المساعدة (CD4+) تؤدي دور المنسّقين، إذ توجّه الاستجابة المناعية وتضخّمها. والخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا (CD8+) هي القاتل المباشر الرئيسي لخلايا بيتا [4]. والخلايا المساعِدة في الجهاز المناعي (الخلايا التغصنية والبلاعم) تأخذ بعض البروتينات من خلايا بيتا وتعرضها على الخلايا التائية (فهي بذلك خلايا عارضة للمستضد)، فتنشّطها. وإلى جانب دور العرض، تؤدي البلاعم أيضًا دورًا في إدامة الالتهاب داخل الجزيرة. أما الخلايا اللمفاوية البائية فدورها أصغر في التدمير نفسه، لكنها تشارك في العملية بإنتاج أجسام مضادة ذاتية، وهي لا تدمّر خلية بيتا.

ولنظام HLA (مستضد الكريات البيضاء البشرية) دور محوري كذلك، فهو منصة عامة تُعرض بها شُدف البروتينات على الخلايا التائية. وبعض أشكال جينات HLA تعرض بروتينات خلايا بيتا بطريقة تُطلق المناعة الذاتية بسهولة أكبر [5]. والأجسام المضادة الذاتية التي يقيسها الطبيب موجهة ضد أربعة أهداف رئيسية في خلية بيتا، كما يبيّن الشكل أدناه:

• الأنسولين (IAA)؛
• نازعة كربوكسيل حمض الغلوتاميك (GAD65)؛
• المستضد 2 المرتبط بورم الأنسولين (IA-2)؛
• ناقل الزنك 8 (ZnT8) [3].

وهذه الأجسام المضادة الذاتية واسمات مفيدة جدًا للمرض، لكن التدمير الفعلي لخلايا بيتا تقوم به الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا (CD8+)، لا الأجسام المضادة الذاتية.

للسكري من النوع الأول طور صامت بلا أعراض (قبل سريري)، قد يمتد من بضعة شهور إلى سنوات كثيرة، قبل ظهور الأعراض. وتنقسم هذه الفترة إلى مرحلتين قبل سريريتين [6]. فالمرحلة 1 تعني وجود جسمين مضادين ذاتيين أو أكثر، مع سكر دم طبيعي وبلا أعراض. والمرحلة 2 تعني أن الأجسام المضادة الذاتية مستمرة، وأن سكر الدم صار غير طبيعي (خلل سكر الدم، أي قيم فوق الطبيعي لكن دون عتبة السكري)، مع استمرار غياب الأعراض. والمرحلة 3 هي البداية السريرية، مع ارتفاع سكر الدم والأعراض التقليدية، كالعطش المفرط وكثرة التبول وفقدان الوزن والتعب. وتبدأ العملية المناعية الذاتية عادةً مبكرًا في الحياة.

وتتفاوت سرعة تقدمها كثيرًا من شخص لآخر، من بضعة شهور إلى أكثر من عقد. وثمة جانب مهم، وهو أن المرض يكون موجودًا بالفعل ابتداءً من المرحلة 1، حتى لو كان سكر الدم طبيعيًا ولم يظهر أي عرض. فهو الشكل السابق للأعراض من المرض، لا مجرد خطر [6]. والتطور نحو سكري من النوع الأول ظاهر سريريًا مرجّح جدًا على المدى الطويل، لكن المدة حتى ظهور ارتفاع سكر الدم قد تكون شهورًا أو سنوات أو حتى عقودًا. وهذا التقسيم إلى مراحل أساس برامج التحري في بلدان أخرى، مثل TrialNet وT1Detect في الولايات المتحدة أو Fr1da وGPPAD في أوروبا، التي تسعى إلى كشف المرض قبل حدوث حالة طارئة خطيرة (الحماض الكيتوني السكري). وإذا كان لديك قريب من الدرجة الأولى (أب أو أم أو أخ أو أخت أو ابن) مصاب بالسكري من النوع الأول، فناقش فحص الأجسام المضادة الذاتية مع طبيب السكري.

ينشأ السكري من النوع الأول من مزيج بين استعداد وراثي وبعض العوامل البيئية. وأقوى إسهام وراثي يأتي من منطقة HLA، حيث ترفع بعض تراكيب الجينات الخطر كثيرًا، بينما تكون تراكيب أخرى واقية [5]. غير أن الجينات وحدها لا تكفي. فغالبية من يحملون جينات الخطر لا يصابون بالمرض أبدًا. وعند التوائم المتطابقة، حين يُصاب أحدهما بالسكري من النوع الأول، لا يصاب الآخر إلا في نحو نصف الحالات. وهذا يبيّن أن للبيئة دورًا حاسمًا في ظهور المرض.

وأهم المشتبه بهم بين العوامل البيئية العدوى الفيروسية، وخاصةً بعض الفيروسات التي يمكنها إصابة خلايا بيتا [7]. وإحدى الطرق التي قد يُطلق بها فيروس الهجوم هي المحاكاة الجزيئية، أي التشابه بين بروتينات الفيروس وبروتينات خلايا بيتا [8]. ويُبحث أيضًا دور الجراثيم المعوية (البكتيريا في الأمعاء) والتغذية في السنوات الأولى من الحياة [9]. ولا يمكن تحديد العامل المُطلِق بدقة، والمرض لم يحدث بسبب شيء فعلته أنت أو فعله والداك. فلا مجال هنا للوم أحد، بل هي عملية معقدة لا يزال البحث يدرسها.

نعم. ففي لحظة التشخيص يكون الهجوم المناعي قد دمّر غالبية خلايا بيتا، لكن تبقى عادةً خلايا عاملة. ويقيّم الطبيب هذه الوظيفة المتبقية بقياس الببتيد C، وهو جزيء يُطلق بكميات مساوية للأنسولين [10]. ولأن بعض خلايا بيتا تبقى على قيد الحياة، يمر كثير من المرضى بعد بدء العلاج بالأنسولين بوقت قصير بطور مؤقت يُسمى «شهر العسل» (هدأة جزئية) [11]. وفي هذه الفترة تستعيد خلايا بيتا المتبقية جزءًا من وظيفتها، فيصبح سكر الدم سهل الضبط، وينخفض كثيرًا ما يلزم من أنسولين خارجي.

وهذه الفترة مؤقتة، لأن العملية المناعية الذاتية لم تتوقف حقًا. ففي الشهور والسنوات التالية، يواصل الجهاز المناعي تدمير خلايا بيتا المتبقية، وينخفض الببتيد C. وفي النهاية ترتفع الحاجة إلى الأنسولين من جديد (فتنتهي الهدأة). والحفاظ ولو على وظيفة صغيرة لخلايا بيتا أمر ثمين. فهو يقترن بضبط أفضل لسكر الدم، وبانخفاضات خطيرة أقل، وبخطر أقل للمضاعفات على المدى الطويل [12]. ولهذا السبب تُعد حماية خلايا بيتا هدفًا مهمًا للبحث الحالي.

تتفاوت سرعة فقدان خلايا بيتا كثيرًا، والعامل الرئيسي هو العمر. فصغار الأطفال لديهم عادةً أسرع تطور، مع التهاب جُزر أشد عدوانية وفقدان أسرع لخلايا بيتا. أما البالغون فيتقدمون غالبًا ببطء أكبر بكثير. ويهم كذلك عدد الأجسام المضادة الذاتية ونوعها. فتعدّدها يميل إلى التنبؤ بتطور أسرع. ووجود نوع واحد فقط من الأجسام المضادة الذاتية قد يدل على تطور أبطأ، وربما حتى على اختفاء ذلك الجسم المضاد مع الوقت في الفحوص المتكررة [6].

كما تؤثر الخلفية الوراثية ولحظة الحياة التي بدأت فيها المناعة الذاتية في الوتيرة أيضًا. وأوضح مثال على التطور البطيء هو LADA (السكري المناعي الذاتي الكامن لدى البالغين)، وهو شكل مناعي ذاتي بطيء التطور يظهر في سن البلوغ [13]. وكثيرًا ما يُخلط بين LADA والسكري من النوع الثاني في البداية، لكنه يؤدي في النهاية إلى الاعتماد على الأنسولين.

الهجوم المناعي الذاتي انتقائي لخلايا بيتا انتقائيةً لافتة. فالخلايا الأخرى المنتجة للهرمونات في جُزر لانغرهانس، كخلايا ألفا (تنتج الغلوكاغون) وخلايا دلتا (تنتج السوماتوستاتين)، لا تُدمَّر وتبقى بعدد شبه طبيعي [3]. وقد أظهرت الدراسات التي أُجريت على بنكرياس من متبرعين هذا النمط من الفقدان الانتقائي مباشرةً. غير أن البقاء لا يعني عملًا طبيعيًا. فرغم بقاء خلايا ألفا، تختل وظيفتها، ولا يعود إطلاق الغلوكاغون منضبطًا بمستوى سكر الدم انضباطًا صحيحًا [14].

وإطلاق غلوكاغون أكثر من اللازم في وقت غير مناسب قد يفاقم ارتفاع سكر الدم. كما أن استجابة غير كافية من إفراز الغلوكاغون أثناء نقص سكر الدم تزيل شبكة أمان مهمة وترفع خطر نقص سكر الدم الشديد، أي انخفاض في سكر الدم تحتاج فيه إلى شخص آخر يساعدك. ويظهر هذا الاختلال أساسًا نتيجة فقدان الإشارات الطبيعية القادمة من خلايا بيتا المجاورة. ولا يتعلق الأمر بتدمير مباشر لخلايا ألفا من الجهاز المناعي.

ليس بعد، خارج التجارب السريرية. يحاول الباحثون منذ عقود تجاوز مجرد تعويض الأنسولين بالحقن الخارجي (أو المضخة). فهم يريدون تطوير علاج يعدّل مسار المرض، أي يبطئ الهجوم المناعي الذاتي أو حتى يوقفه. والمثال المرجعي هو تيبليزوماب، وهو جسم مضاد وحيد النسيلة ضد CD3 (بروتين يُصنع في المختبر ويرتبط بواسم على سطح الخلايا التائية)، وهو العلاج الوحيد من نوعه المعتمَد حتى الآن في الولايات المتحدة للسكري من النوع الأول [15]. وهو يعمل بتهدئة الخلايا التائية ذاتية التفاعل التي تهاجم خلايا بيتا. ولدى الأشخاص في المرحلة 2، قد يؤخر نحو سنتين لحظة ظهور المرض السريري (المرحلة 3). غير أن إتاحته تختلف كثيرًا من بلد لآخر.

ومن المهم أن تفهم أن هذا العلاج يؤخر المرض، لكنه لا يوقفه ولا يشفيه، ولا يستجيب له كل الأشخاص. وكبح الجهاز المناعي كبحًا أقوى (تثبيط المناعة) يحمل مخاطر جدية، كالعدوى. ولا يوجد بعد علاج شافٍ، لأننا لا نستطيع حتى الآن إعادة تعليم الجهاز المناعي أن يتحمّل خلايا بيتا، ولا استعادة كتلة خلايا بيتا المفقودة. وتشمل اتجاهات البحث الحالية توليفات من العلاجات المناعية، ومقاربات تُحدث التحمّل، وتعويض خلايا بيتا بخلايا منتجة للأنسولين مشتقة من خلايا جذعية [16]. وكثير من خطوط البحث هذه في تجارب سريرية متقدمة.

قد يعيد زرع الجُزر (أو البنكرياس) إنتاج الأنسولين. غير أن خلايا بيتا المزروعة لدى شخص مصاب بالسكري من النوع الأول تواجه تهديدين مناعيين متمايزين. الأول رفض الطعم: إذ يهاجم جهاز المناعة لدى المتلقي نسيج المتبرع لمجرد أنه غريب وراثيًا. والثاني، وهو خاص بمرض المناعة الذاتية، الانتكاس المناعي الذاتي، أي إعادة تنشيط المرض الأصلي. فالاستجابة المناعية نفسها الموجهة ضد خلايا بيتا الذاتية تهاجم الآن الخلايا الجديدة، لمجرد أنها خلايا بيتا [17].

والسبب الرئيسي لعودة المرض هو الذاكرة المناعية. فالخلايا التائية ذاتية التفاعل التي تكوّنت أثناء المرض الأصلي تبقى سنوات أو حتى عقودًا في حالة كامنة. وتُعاد تنشيطها حين تظهر من جديد مستضدات من خلايا بيتا [17]. والعلاج المعتاد المضاد للرفض مصمم أساسًا للتحكم في المناعة تجاه النسيج الغريب المتلقَّى (المناعة الخيفية)، ولا يكبح بشكل موثوق خلايا الذاكرة هذه المدرَّبة سلفًا. وهذا التهديد المزدوج — المناعة الخيفية والمناعة الذاتية — هو السبب الرئيسي لفشل عمليات زرع الجُزر مع الوقت. وهو يفسّر أيضًا لماذا لا يُعد تعويض خلايا بيتا وحده علاجًا شافيًا نهائيًا للمرض.