امتداد الاستجابة المناعية الذاتية في السكري من النوع الأول

تنويع الاستجابة المناعية الذاتية معروف في الأدبيات الطبية الدولية بـ«epitope spreading». فيبدأ الجهاز المناعي بالتعرف على شدفة واحدة من خلية بيتا، ثم يوسّع هجومه تدريجيًا. فيشمل الهجوم أولًا أجزاءً أخرى من البروتين نفسه الذي عُدّ في البداية عدوًا (تنويع داخل الجزيء)، ثم يشمل بروتينات جديدة، مختلفة تمامًا (تنويع بين الجزيئات). وهكذا يتفسّر أنه بعد أشهر أو سنوات، قد تُكشَف في الدم أجسام مضادة ذاتية عدة، أُضيفت تدريجيًا [1].

وهذه العملية ليست مجرد مصادفة، بل نتيجة مباشرة للتدمير المستمر لخلايا بيتا. فحين تموت الخلايا، تحرر بروتينات داخل خلوية لا تلامس الجهاز المناعي في الأحوال الطبيعية. وهذه البروتينات «المخبأة» مهيّجة جدًا للجهاز المناعي وتصير أهدافًا جديدة، مع تضخيم الاستجابة المناعية الذاتية. ووجود أجسام مضادة ذاتية عدة يدل على عملية مناعية ذاتية أنضج وأكثر تقدمًا، لا على مجرد مصادفة في الفحوص الإيجابية [2].

يزداد عدد الأجسام المضادة الذاتية مع الوقت لأن تدمير خلايا بيتا عملية بطيئة ومتدرجة. ففي كل مرحلة، يلتقي الجهاز المناعي مستضدات جديدة تُحرَّر من الخلايا المصابة. وفضلًا عن ذلك، يُحدث الإجهاد الخلوي تغيرات كيميائية في البروتينات، قد تجعلها تبدو مختلفة جدًا عن حالتها الأولى، فتهيّج الجهاز المناعي (مستضدات جديدة). ثم يعاملها الجهاز المناعي بوصفها أهدافًا غريبة ويبدأ بإنتاج أجسام مضادة ذاتية جديدة ضدها [2].

وتفسّر هذه الآلية لماذا قد يحدد فحص أول جسمًا مضادًا ذاتيًا واحدًا فقط. فالفحوص المتكررة بعد 6 أو 12 أو 24 شهرًا قد تحدد واحدًا أو اثنين إضافيين. وحالما تبدأ العملية، تُديم نفسها: فكلما ازداد تضرر خلايا بيتا، صارت مستضدات (بنى يتعرف عليها الجهاز المناعي) أكثر مرئية. وهكذا يتوسع الذخيرة المناعية الذاتية. ولهذا توصي الإرشادات الدولية بإعادة تقييم الأجسام المضادة الذاتية دوريًا [3].

وصفت دراسات الأتراب الدولية، كـ TEDDY وBABYDIAB وDAISY وDIPP، ترتيبًا نمطيًا للظهور. وهو لا يوجد لدى الجميع، لكنه يتكرر بما يكفي ليكون مفيدًا عمليًا. والانقلاب المصلي، أي أول ظهور لجسم مضاد ذاتي، نادر دون سن ستة أشهر. ولدى الأطفال ذوي الخطر الوراثي المرتفع، يظهر أول ضد عادةً في سن سنة. ولدى الطفل الصغير، أول ضد يظهر هو عادةً المضاد للأنسولين (IAA). ولدى المراهقين والبالغين الشباب، الأكثر مصادفةً هو GADA (الأجسام المضادة الذاتية لنازعة كربوكسيل حمض الغلوتاميك، GAD65) [4].

والأجسام المضادة الذاتية لفوسفاتاز التيروزين (IA-2A) والأجسام المضادة الذاتية لناقل الزنك 8 (ZnT8A) تظهر عادةً بعد أن يوجد جسم مضاد ذاتي أصلًا (فهي لا تظهر منفردة كثيرًا). وهي تميل إلى الانضمام في المراحل اللاحقة، فتشير إلى عملية مناعية ذاتية متقدمة وإلى اقتراب من البداية السريرية، وخاصةً في حالة IA-2A. والفاصل المتوسط للتقدم من الجسم المضاد الذاتي الأول إلى الثاني قصير عمومًا، بضعة أشهر، ثم يبطئ التنويع (فالثالث يظهر بصعوبة) [4].

لدى الطفل الصغير، تظهر الأضداد المضادة للأنسولين (IAA) أولًا كثيرًا بفضل تركيبة خاصة من العوامل المناعية والوراثية. فوراثيًا، الأطفال الذين يرثون النمط الفرداني HLA-DR4-DQ8 لديهم خطر مرتفع لظهور IAA بوصفه أول جسم مضاد ذاتي. وهذا النمط الجيني يجعل بعض الشُّدف المشتقة من طليعة الأنسولين تُعرَض أسهل على اللمفاويات التائية ذاتية التفاعل. وعمليًا، «منصة» HLA (مستضد الكريات البيضاء البشرية) تُري الجهاز المناعي شُدفًا من (طليعة) الأنسولين، فتتركز الاستجابة المناعية لاحقًا على الأنسولين نفسه [5].

وإلى جانب الوراثة، فجهاز الطفل الصغير المناعي في طور النمو ولا يزال يتعلم التمييز بين «الذاتي» و«الغريب». والأنسولين تنتجه خلايا بيتا إنتاجًا نشطًا، وتعرّض الجهاز المناعي لشُدف من هذا البروتين في سياق مناعي هشّ قد يُطلق استجابة مناعية ذاتية نوعية. وهذا سبب ارتباط الظهور المبكر جدًا للأجسام المضادة الذاتية (دون 3 سنوات) بخطر أكبر. والتقدم نحو السكري من النوع الأول السريري (المرحلة 3) أسرع هو أيضًا [5].

لدى المراهقين والبالغين، يظهر GADA أولًا أكثر لأنه يتأثر بسياق وراثي ومناعي آخر. فالنمط الجيني (النمط الفرداني) HLA-DR3-DQ2 يرتبط تفضيليًا بملمح مناعي ذاتي تهيمن عليه الأجسام المضادة الذاتية لـ GAD65 ‏(GADA). وGAD65 هو الشكل ذو 65 كيلودالتون (وحدة تبيّن «وزن» الجزيء) من نازعة كربوكسيل الغلوتامات. والإنزيم يُعبَّر عنه في خلايا بيتا البنكرياسية وفي بعض العصبونات في الدماغ معًا. وهذا النمط الجيني يحفّز العرض التفضيلي لبعض الشُّدف المشتقة من GAD65 على اللمفاويات التائية [6].

وGADA أقل الأجسام المضادة الذاتية للجزر نوعيةً (أي الموجَّهة ضد جزر البنكرياس، حيث توجد خلايا بيتا)، إذ يرتبط بأمراض مناعية ذاتية أخرى كذلك، كالتهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي أو الداء البطني. وسرعة تقدم الاستجابة المناعية الذاتية ضد خلايا بيتا لدى البالغين أبطأ عادةً وأقل عدوانيةً مقارنةً بالطفل الصغير. وقد يستمر GADA جسمًا مضادًا ذاتيًا وحيدًا سنوات، وقد يمتد التقدم نحو السكري من النوع الأول السريري (المرحلة 3) عقودًا. وهذا التطور البطيء يفسّر السكري المناعي الذاتي الكامن لدى البالغين (LADA)، حيث يكون GADA كثيرًا الواسم الإيجابي الوحيد.

لعدد الأجسام المضادة الذاتية الإيجابية في آن واحد دلالة واضحة جدًا في المآل. فالجسم المضاد الذاتي الإيجابي الواحد يمثّل مجموعة غير متجانسة: فلدى بعض الأشخاص ستتقدم المناعة الذاتية. ولدى غيرهم تكون عابرة ولا تؤدي قط إلى السكري من النوع الأول. ووجود جسمين مضادين ذاتيين مؤكدين أو أكثر يعرّف المرحلتين ما قبل السريريتين 1 (بسكر دم طبيعي) و2 (بمقدمات السكري) من السكري من النوع الأول. وثلاثة أجسام مضادة ذاتية إيجابية في آن تعني عملية مناعية ذاتية ناضجة، بتقدم أسرع نحو المرحلة 3 [7].

وثمة فارق مهم يخص IA-2A (الأضداد المضادة لفوسفاتاز التيروزين). فوجوده منفردًا يُعامَل حاليًا معاملة مكافئ خطر لوجود جسمين مضادين ذاتيين أو أكثر. ويعكس ذلك أن IA-2A يظهر عادةً متأخرًا في السلسلة المناعية الذاتية ويشير إلى تدمير متقدم لخلايا بيتا. وعمومًا، يُقدَّر التقدم من المرحلة 1 إلى المرحلة 3 بنحو 30% في 5 سنوات و85% في 15 سنة [3].

يتنبأ وجود جسمين مضادين ذاتيين مؤكدين أو أكثر بالسكري من النوع الأول بدقة لافتة (نحو 85% خطر على 15 سنة). وهو يمثّل الانتقال من مناعة ذاتية قابلة للانعكاس محتملًا (جسم مضاد ذاتي واحد فقط) إلى مرض مناعي ذاتي راسخ. وخطر التقدم إلى المرحلة 3 من السكري من النوع الأول مع وجود جسمين مضادين ذاتيين يقارب 100%، لكن على مقياس العمر كله فحسب: فبعد الـ 85% تقريبًا عند 15 سنة، قد تأتي البداية لدى الباقين بعد عشرات السنين. وهذا المنحنى للخطر يجعل عدد الأجسام المضادة الذاتية أقوى مؤشر متاح سريريًا للتنبؤ بالسكري من النوع الأول [8].

والقفزة من 1 إلى 2 أو أكثر من الأجسام المضادة الذاتية أهم انتقال في المآل في السكري من النوع الأول ما قبل السريري. وهي تعكس تنويع الاستجابة المناعية الذاتية وفقدانًا تدريجيًا لاحقًا لكتلة خلايا بيتا. ولهذا تحديدًا، يجب مراقبة الأشخاص ذوي جسمين مضادين ذاتيين أو أكثر مراقبةً دقيقة. ولهم كذلك علاجات قد تؤخر التقدم، كالتبليزوماب، وهو ضد وحيد النسيلة يُعطى بالتسريب، مُصادَق عليه للأشخاص في سن 8 سنوات على الأقل الذين هم في المرحلة 2 (جسمان مضادان ذاتيان أو أكثر ومقدمات سكري). غير أن الوصول إليه يختلف كثيرًا من بلد إلى آخر. وتحديدهم مبكرًا يخفض كذلك خطر الحماض الكيتوني السكري عند لحظة التشخيص السريري للسكري من النوع الأول (المرحلة 3) [8].

نعم، من الممكن تمامًا أن تبقى سنوات بجسم مضاد ذاتي إيجابي واحد، دون أن تتقدم نحو السكري من النوع الأول السريري. وهذا السيناريو أشيع لدى الأطفال الأكبر، والمراهقين، وخاصةً لدى البالغين. والعوامل التي تتنبأ بخطر أقل تشمل العمر الأكبر عند الانقلاب المصلي، والعيار الصغير، وخلفية HLA محايدة [9].

ولأن هذه الحالة غير متجانسة تحديدًا، يُوصى بإعادة التقييم دوريًا. والفواصل تتراوح من 6 أشهر إلى 3 سنوات، بحسب العمر ونوع الجسم المضاد الذاتي. والاستثناء المهم هو IA-2A الذي يُعدّ الآن، حتى منفردًا، مكافئًا لخطر جسمين مضادين ذاتيين. والمراقبة الدقيقة لذوي المناعة الذاتية المستقرة تتيح وقتًا للتثقيف وللوقاية من المضاعفات الشديدة عند البداية [3].

نعم، قد تختفي الأجسام المضادة الذاتية بعد ظهورها. وتسمى هذه الظاهرة الانقلاب المصلي العكسي وتُصادَف خاصةً لدى ذوي الجسم المضاد الذاتي الواحد، بعيار صغير وبعمر أكبر عند الانقلاب المصلي. ومعظم حالات الانقلاب العكسي تحدث في السنتين الأوليين بعد أول ظهور لجسم مضاد ذاتي (الانقلاب المصلي). في المقابل، اختفاء الأجسام المضادة الذاتية لدى ذوي جسمين مضادين ذاتيين أو أكثر نادر جدًا. فحالما تُبلَغ المرحلة ما قبل السريرية 1، تكون العملية المناعية الذاتية غير قابلة للانعكاس عمومًا [10].

والانقلاب المصلي العكسي يخفض خطر السكري من النوع الأول لكنه لا يلغيه تمامًا. فالأشخاص الذين كانت لديهم أجسام مضادة ذاتية إيجابية يبقى لديهم خطر أعلى قليلًا مقارنةً بمن لم تكن لديهم أجسام مضادة ذاتية قط. وفحص سلبي بعد فحص إيجابي سابق خبر سار بلا شك، لكنه ليس ضمانة. ومواصلة المراقبة تبقى ضرورية، ويجب أن يُنظَر إلى مناعة ذاتية مؤكدة بوصفها سببًا للترصد على المدى الطويل [10].