Az autoimmun válasz terjedése 1-es típusú cukorbetegségben

Az autoimmun válasz szélesedését a nemzetközi orvosi szakirodalom „epitóp-terjedésnek” nevezi. Az immunrendszer azzal kezdi, hogy a béta-sejt egyetlen darabkáját ismeri fel, majd fokozatosan kiterjeszti a támadását. Először ugyanannak az ellenségnek felismert fehérjének más szakaszaira is átterjed (molekulán belüli terjedés), majd új, teljesen más fehérjékre (molekulák közötti terjedés). Ez magyarázza, miért mutatható ki hónapok vagy évek múltán több autoantitestek a vérben, fokozatosan hozzáadódva [1].

Ez a folyamat nem puszta véletlen, hanem a béta-sejtek folyamatos pusztulásának egyenes következménye. Amikor a sejtek elhalnak, olyan sejten belüli fehérjéket bocsátanak ki, amelyek rendes körülmények között nem kerülnek kapcsolatba az immunrendszerrel. Ezek a „rejtett” fehérjék nagyon ingerlik az immunrendszert, új célponttá válnak, és felerősítik az autoimmun választ. Több autoantitest jelenléte érettebb és előrehaladottabb autoimmun folyamatot jelez, nem pedig pozitív leletek véletlen egybeesését [2].

Az autoantitestek száma azért nő idővel, mert a béta-sejtek pusztulása lassú és fokozatosan haladó folyamat. Minden szakaszban új, a károsodott sejtekből felszabaduló antigénekkel találkozik az immunrendszer. Emellett a sejtek megterhelése kémiai módosulásokat okoz a fehérjékben, amelyek végül nagyon eltérhetnek eredeti állapotuktól, és ingerlik az immunrendszert (neoantigének). Az immunrendszer ekkor idegen célpontként kezeli őket, és egyre több autoantitestet kezd termelni ellenük [2].

Ez a mechanizmus magyarázza, miért mutat ki az első vizsgálat olykor csak egy autoantitestet, míg a 6, 12 vagy 24 hónap múlva megismételt vizsgálat még egyet-kettőt talál. Ha egyszer elindult, a folyamat önmagát táplálja: minél nagyobb a béta-sejtek károsodása, annál több antigén (az immunrendszer által felismert szerkezet) válik láthatóvá, és az autoimmun készlet bővül. Ezért javasolják a nemzetközi irányelvek az autoantitestek időszakos újravizsgálatát [3].

Nemzetközi követéses vizsgálatok — a TEDDY, a BABYDIAB, a DAISY és a DIPP — jellegzetes megjelenési sorrendet írtak le. Nem mindenkinél található meg, de elég gyakran ismétlődik ahhoz, hogy a gyakorlatban hasznos legyen. A szerokonverzió, vagyis egy autoantitest első megjelenése, 6 hónapos kor alatt ritka. Nagy örökletes kockázatú gyermekeknél az első antitest rendszerint már egyéves korban megjelenik. Kisgyermeknél az első megjelenő antitest többnyire az inzulin elleni (IAA). Serdülőknél és fiatal felnőtteknél a leggyakoribb a GADA (a glutaminsav-dekarboxiláz, GAD65 elleni autoantitest) [4].

A tirozin-foszfatáz elleni (IA-2A) és a 8-as cinktranszporter elleni (ZnT8A) autoantitestek rendszerint akkor jelennek meg, amikor már van egy másik autoantitest (önmagukban ritkán fordulnak elő). Többnyire későbbi szakaszokban társulnak, előrehaladott autoimmun folyamatot és közeledő klinikai kezdetet jelezve, különösen az IA-2A esetében. Az első és a második autoantitest között eltelt idő általában rövid, néhány hónap, azután a szélesedés lelassul (a harmadik már csak nehezen jelenik meg) [4].

Kisgyermeknél az inzulin elleni antitest (IAA) gyakran azért jelenik meg elsőként, mert sajátos immunológiai és örökletes tényezők találkoznak. Azoknak a gyermekeknek, akik a HLA-DR4-DQ8 haplotípust öröklik, nagyobb az esélyük arra, hogy elsőként IAA alakuljon ki náluk. Ez az örökletes altípus megkönnyíti a proinzulinból származó darabkák bemutatását az önmaga ellen forduló T-limfocitáknak. A gyakorlatban a HLA-„felület” (pro)inzulin-darabkákat mutat az immunrendszernek, az immunválasz pedig ezután éppen az inzulinra összpontosul [5].

Az öröklődés mellett a kisgyermek immunrendszere még fejlődik, és éppen tanulja megkülönböztetni a „sajátot” az „idegentől”. Az inzulint a béta-sejtek tevékenyen termelik, és ha az immunrendszer sérülékeny állapotban találkozik e fehérje darabkáival, az célzott autoimmun választ indíthat el. Ezért jár együtt az autoantitestek nagyon korai megjelenése (3 éves kor alatt) nagyobb kockázattal. A klinikai 1-es típus (3. stádium) felé haladás is gyorsabb [5].

Serdülőknél és felnőtteknél a GADA azért jelenik meg gyakrabban elsőként, mert más örökletes és immunológiai háttér befolyásolja. A HLA-DR3-DQ2 haplotípus elsősorban olyan autoimmun mintázathoz kötődik, amelyben a GAD65 elleni autoantitest (GADA) uralkodik. A GAD65 a glutamát-dekarboxiláz 65 kDa-os (kilodalton: a molekula „súlyát” kifejező egység) alakja. Az enzim a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben és az agy egyes idegsejtjeiben egyaránt jelen van. Ez az örökletes változat kedvez a GAD65-ből származó darabkák bemutatásának a T-limfocitáknak [6].

A GADA a legkevésbé fajlagos a szigetsejt-ellenes autoantitestek (a hasnyálmirigy szigetei — ahol a béta-sejtek vannak — ellen irányulók) közül, mert más autoimmun betegségekkel is társul, például az autoimmun pajzsmirigygyulladással vagy a lisztérzékenységgel. A béta-sejtek elleni autoimmun válasz felnőtteknél rendszerint lassabban és kevésbé hevesen halad, mint kisgyermeknél. A GADA évekig megmaradhat egyedüli autoantitestként, és a klinikai 1-es típus (3. stádium) felé haladás évtizedekre nyúlhat. Ez a lassú lefolyás magyarázza a felnőttkori lappangó autoimmun cukorbetegséget (LADA), amelyben a GADA gyakran az egyetlen pozitív jelző.

Az egyszerre pozitív autoantitestek száma nagyon világos kórjóslati jelentéssel bír. Az egyetlen pozitív autoantitest vegyes csoportot takar: azokat is, akiknél az autoimmunitás továbbhalad, és azokat is, akiknél átmeneti, és soha nem lesz belőle 1-es típusú cukorbetegség. Két vagy több megerősített autoantitest jelenléte határozza meg az 1-es típus 1. (normális vércukorral) és 2. (prediabétesszel) tünetmentes stádiumát. Három egyidejűleg pozitív autoantitest érett autoimmun folyamatot jelent, a 3. stádium felé való gyorsabb haladással [7].

Fontos árnyalat, hogy az önmagában álló IA-2A (a tirozin-foszfatáz elleni antitest) jelenlétét ma két vagy több autoantitesttel egyenértékű kockázatnak tekintik. Ez azt tükrözi, hogy az IA-2A rendszerint későn jelenik meg az autoimmun láncolatban, és a béta-sejtek előrehaladott pusztulását jelzi. Általánosságban az 1. stádiumból a 3.-ba haladást 5 évre körülbelül 30%-ra, 15 évre 85%-ra becsülik [3].

Két vagy több megerősített autoantitest jelenléte figyelemre méltó pontossággal jelzi előre az 1-es típust (15 évre vetítve körülbelül 85%-os kockázat). Azt a fordulópontot jelöli, ahol a még visszafordítható autoimmunitásból (egyetlen autoantitest) megszilárdult autoimmun betegség lesz. A 3. stádiumú 1-es típus felé haladás kockázata két autoantitest mellett megközelíti a 100%-ot, de csak egy egész élet távlatában: a 15 évnél látott nagyjából 85%-on túl a fennmaradóknál a kezdet akár évtizedekkel később jöhet el. Ez a kockázati görbe teszi az autoantitestek számát az 1-es típus legerősebb, a gyakorlatban is elérhető előrejelzőjévé [8].

Az 1-ről 2 vagy több autoantitestre való ugrás a tünetmentes 1-es típus legfontosabb kórjóslati fordulópontja. Az autoimmun válasz szélesedését és a béta-sejt-tömeg ezt követő fokozatos elvesztését tükrözi. Éppen ezért a két vagy több autoantitesttel rendelkezőket szorosan követni kell. Számukra olyan kezelések is vannak, amelyek késleltethetik a haladást — ilyen a teplizumab, egy infúzióban adott monoklonális antitest, amelyet a 2. stádiumban lévő, legalább 8 éves személyek számára hagytak jóvá (két vagy több autoantitest és prediabétesz). A hozzáférhetősége azonban országonként nagyon eltér. A korai felismerés csökkenti a diabéteszes ketoacidózis kockázatát is az 1-es típus klinikai kórisméjének (3. stádium) pillanatában [8].

Igen, teljesen lehetséges évekig egyetlen pozitív autoantitesttel maradni anélkül, hogy klinikai 1-es típus alakulna ki. Ez a helyzet gyakoribb nagyobb gyermekeknél, serdülőknél és főleg felnőtteknél. Kisebb kockázatot vetít előre a szerokonverzió idősebb életkorban, az alacsony titer és a semleges HLA-háttér (humán leukocita-antigén) [9].

Éppen mivel ez a helyzet vegyes, időszakos újravizsgálat javasolt, 6 hónaptól 3 évig terjedő időközönként, az életkortól és az autoantitest fajtájától függően. A fontos kivétel az IA-2A, amelyet ma önmagában is a két autoantitest jelentette kockázattal egyenértékűnek tartanak. A tartós autoimmunitásúak szoros követése időt ad az oktatásra és a kezdetkori súlyos szövődmények megelőzésére [3].

Igen, az autoantitestek megjelenésük után el is tűnhetnek. Ezt a jelenséget szeroreverziónak nevezik, és főként azoknál fordul elő, akiknek egyetlen, alacsony titerű autoantitestjük van, és idősebb korban következett be náluk a szerokonverzió. A szeroreverziók többsége az első autoantitest megjelenését (szerokonverzió) követő két évben történik. Ezzel szemben két vagy több autoantitest esetén az eltűnés nagyon ritka. Ha egyszer elértük a tünetmentes 1. stádiumot, az autoimmun folyamat általában visszafordíthatatlan [10].

A szeroreverzió csökkenti, de nem szünteti meg teljesen az 1-es típus kockázatát. Akiknek volt pozitív autoantitestjük, valamivel nagyobb kockázattal élnek, mint azok, akiknek soha nem volt. Egy korábban pozitív után kapott negatív eredmény nyilvánvalóan jó hír, de nem szavatosság. A követés folytatása továbbra is szükséges, és a megerősített autoimmunitást hosszú távú figyelem okának kell tekinteni [10].