Miért tér vissza az autoimmun támadás a mézeshetek után

Az immunmemória az immunrendszered azon képessége, hogy gyorsabban és erősebben reagáljon, amikor újra találkozik egy már látott célponttal. Az antigénnel (olyan szerkezettel, amelyet az immunrendszer idegennek ismer fel) való első találkozás után az aktivált sejtek egy része memóriasejtté alakul. Ezek hosszú életűek, a szervezetben maradnak, és egy esetleges újabb találkozásra várnak [1].

Éppen ez az a mechanizmus, amellyel az oltások védelmet nyújtanak: az oltásban lévő ártalmatlan antigénnel való találkozás után immunmemória alakul ki. Egy későbbi találkozáskor a memóriasejtek gyorsan elszaporodnak, és megállítják a fertőzést. Az autoimmun betegségekben viszont ugyanez a memória válik gonddá, mert állandósít egy téves, a saját sejtjeid ellen irányuló reakciót. Az 1-es típusú cukorbetegségben a célpont a hasnyálmirigy béta-sejtjei [1].

A kezdeti támadás során az immunrendszered a béta-sejtek egyes fehérjéire, köztük az inzulinra specifikus memóriasejteket hozott létre. Miután létrejöttek, ezek a sejtek megőrzik a célpont „címét”, és évekig meg is tartják, készen az újbóli reagálásra [2].

Ráadásul egy béta-sejt pusztulásakor számos fehérjetöredék szabadul fel. Az immunrendszer így egyre több benne lévő célpont felismerését tanulja meg. Ezt a jelenséget célpont- (epitóp-) terjedésnek nevezik. A béta-sejtek elleni memória ezáltal nemcsak fennmarad, hanem idővel ki is terjed. Ezért többféle autoantitestek jelenléte szélesebb támadásra és nagyobb továbbhaladási kockázatra utal, ahogy az alábbi ábra mutatja [2].

A mézeshetek alatt két ellentétes folyamat zajlik párhuzamosan. Egyfelől a javulás azon alapul, hogy a megmaradt béta-sejtek újra inzulint választanak el; ezek egész jól magukhoz térnek, de számuk korlátozott. Másfelől a memóriasejtek táplálta autoimmun támadás nem állt le, és tovább pusztítja ezeket a sejteket [3].

Amikor a béta-sejt-tartalék egy bizonyos küszöb alá csökken, a saját inzulintermelésed elégtelenné válik, a vércukor emelkedik, és visszatér a kívülről pótolt inzulin igénye. Ezért a mézeshetek természetüknél fogva átmenetiek. Az átmeneti javulás ablaka ez, amely bezárul, ahogy a béta-sejtek ismét az immunrendszer támadása alá kerülnek [3]. Még ha az inzulinigény nagyon lecsökken is, soha ne hagyd abba magadtól az inzulinkezelést, és minden adagcsökkentés kizárólag az orvosoddal együtt történik.

Igen. Az 1-es típusú cukorbetegség jellegzetessége az autoreaktív memória T-limfociták jelenléte, amelyek a segítő (CD4+) és az ölő (CD8+) csoportba egyaránt tartoznak. Kifejezetten a béta-sejt fehérjéit ismerik fel [4].

Egészséges embereknél is vannak olyan limfociták, amelyek felismerhetnék a béta-sejteket, de rendszerint egész életükben tétlenek maradnak. Az 1-es típusú cukorbetegeknél ugyanezek a limfociták a célponttal való ismételt találkozás jegyeit hordozzák, és egy részük memóriasejtté válik. Ezek a hosszú életű sejtek a betegség hosszú távú motorjai [4].

Mert a memória T-sejtek különösen ellenállók. Hosszú életűek, és évekig önmegújulók. Könnyebben aktiválódnak, mint a hétköznapi sejtek, és kevésbé függenek attól, hogy több aktiváló jel is jelen legyen. Ellenállóbbak azokkal a gyógyszerekkel szemben is, amelyek elnyomják az immunrendszert [4].

Ráadásul az autoimmunitás éppen akkor jön létre, amikor csődöt mondanak azok a mechanizmusok, amelyek féken tartják a saját szervezet ellen tévesen forduló limfocitákat. Ez genetikai hajlam talaján történik (különösen a HLA-rendszerén, humán leukocita-antigén, azon géncsoporton, amely megmondja az immunrendszernek, mi tartozik a testedhez, és mi idegen) [5]. Miután ez a gát átszakadt, és a memória kialakult, a gyulladás átmeneti csökkentése önmagában nem írja felül a hibás immunprogramot. Az autoreaktív sejtek populációja egy esetleges immunszuppresszív kezelés után bármikor újraépülhet.

Mert az 1-es típusú cukorbetegnek már készen áll a béta-sejtek elleni immunmemóriája. Amikor a szervezeted új szigeteket kap (a Langerhans-szigeteket, a hasnyálmirigy béta-sejteket tartalmazó sejtcsoportjait), egyszerre két támadás jelentkezik. Az első az autoimmun betegség kiújulása. A második a más személytől származó átültetés klasszikus kilökődése [6]. Az első esetben a memórialimfociták azonnal felismerik az inzulint és a többi fehérjét.

A két egyidejű támadás gyorsan elpusztítja a graftot (az átültetett szigeteket), ha nincsenek az immunrendszert elnyomó gyógyszerek. Ezért a donortól származó szigetsejt-átültetés kötelezően folyamatos immunszuppressziót igényel. Az átültetett vesével ellentétben, amelyet az autoimmunitás nem támad, a szigetek immunszuppresszív kezelés mellett is sebezhetők maradnak az autoimmunitás visszatérésével szemben [6].

Ez a kutatás egyik nagy reménye, de egyelőre nagyrészt kísérleti. Ideális esetben csak a béta-sejt ellen tévesen forduló sejteket iktatnánk ki, érintetlenül hagyva az immunrendszer többi részét, amely megvéd a fertőzésektől [7].

Több irányt is vizsgálnak, a memóriasejtek jelzőmolekuláit célzó terápiáktól azokig a megközelítésekig, amelyek az autoreaktív limfociták „átnevelésével” próbálkoznak [8]. A nagy kihívás az, hogy valódi válogatást érjenek el kizárólag az autoimmun limfociták ellen, az általános védekezés gyengítése nélkül, valamint hogy a hatás tartós legyen. Az sem mellékes, hogy nem ismerjük pontosan az összes támadott célpontot, különösen azután, hogy a támadás kiterjedt [7].

A kimerülés olyan állapot, amelyben az ugyanazzal a célponttal hosszasan találkozó limfociták fokozatosan elveszítik támadóképességüket. Gyengébben szaporodnak, kevésbé hatékonyan ölnek, és felszínükön számos „fékező” receptort mutatnak. A jelenséget először krónikus fertőzésekben és rákban írták le [9].

A kimerülés valójában olyan mechanizmus, amellyel a szervezet korlátozza a saját limfocitái okozta pusztítást. Az 1-es típusú cukorbetegségben ez a jelenség hasznos lehet: ha az autoreaktív limfociták kimerülnek, kevésbé támadják a béta-sejteket. Valóban, a lassan előrehaladó betegségben szenvedők, akiknél az autoreaktív CD8 limfociták kimerültek, tovább őrzik meg béta-sejtjeik működését [9]. Ezért néhány kutatási irány olyan immunterápiákat vizsgál, amelyek e limfocitákat a kimerülés állapota felé próbálják terelni.

Igen. Az immunmemória nem minden célpont esetében egyformán tartós. Egyes fertőzéseknél vagy oltásoknál a védelem egy életen át kitart, másoknál viszont az idő múlásával láthatóan hanyatlik, különösen idősebbeknél [10].

Az immunmemóriát folyamatosan megújuló sejtpopuláció tartja fenn. Ha a célpont hiányzik vagy fogy, a memóriasejtek egy része megfogyatkozhat, vagy veszíthet az erejéből. Elméletileg a béta-sejtekre nehezedő igény csökkentése lassíthatná a hibás autoimmun memória fenntartását. Mindazonáltal amíg a béta-sejtek léteznek, és inzulint kell elválasztaniuk, a célpont jelen marad, és táplálja ezt a memóriát [10].

Elvben igen — ez a saját őssejtek átültetésének gondolatmenete. Az elv az, hogy az immunrendszer erőteljes elnyomása kitörölje a szervezet ellen tévesen forduló sejtek nagy részét. Az őssejtek ezután új, toleránsabb immunrendszert építenek fel. Frissen diagnosztizált 1-es típusú cukorbetegeknél ez az eljárás inzulinmentes időszakokat tett lehetővé. Egy részük azonban visszaesett, és újrakezdte a kezelést [11]. Az eljárásnak jelentős saját kockázatai vannak, amelyek a fertőzésekhez és az immunrendszer erőteljes elnyomásának szövődményeihez kötődnek, ezért kutatási lehetőség marad, nem rutinkezelés.

Egyes autoimmun betegségekben az immunrendszer nullázása hosszan tartó javulást hozhat: helyreállítja a regulátor limfocitákat (azokat, amelyek féken tartják az immunrendszer többi részét), és „újraírja” az immunválaszt [12]. Az 1-es típusú cukorbetegségben viszont a saját sejtekkel végzett nullázás nem hozta ugyanezt: az eljárás rendszerint nem gyógyít véglegesen, és a betegség visszatér. Ennek több oka van. Egyes autoreaktív sejtek túlélik az eljárást, és a genetikai hajlam sem javul. Ráadásul az inzulin és a béta-sejtek jelen maradnak, így tévesen újra ingerelhetik az újjáépült immunrendszert.

Mert az egyéni egyensúlytól függ a diagnózis pillanatában megőrzött béta-sejtek elválasztó működése és az autoimmun támadás agresszivitása között. A mézeshetek általában hosszabbak azoknál, akiknél a diagnózis idősebb korban (a pubertás után) született. Hosszabbak azoknál is, akiknél a betegség kezdetén nem lépett fel ketoacidózishoz és akiknek nagyobb a béta-sejt-tartalékuk [13].

A korán elért jó vércukor-beállítás csökkenti a béta-sejtek terhelését, és segít megőrizni őket. Röviden: minél több béta-sejt menekül meg, és minél kevésbé kiterjedt a támadás, annál hosszabb szokott lenni a remissziós időszaka. Vigyázz azonban: még a leghosszabb javulás sem jelent gyógyulást.